乳酸化驱动的 USP4 介导 ANXA2 稳定和激活促进胶质母细胞瘤干细胞的维持及放射抗性 —— 揭示关键翻译后修饰的重要意义

胶质母细胞瘤（GBM）是致死性原发性脑癌，存在胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）引发肿瘤生长并导致放疗抵抗。研究人员开展关于 GSCs 中 Annexin A2（ANXA2）翻译后修饰及作用机制的研究，发现 USP4/ANXA2 促进 GSCs 维持和放疗抵抗，该研究揭示了相关修饰的关键意义。

　　胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是最具致死性的原发性脑癌，其特征是存在胶质母细胞瘤干细胞（Glioblastoma Stem Cells，GSCs），这些干细胞能启动并维持肿瘤生长，还会诱导放射抗性。已有研究报道，膜联蛋白 A2（Annexin A2，ANXA2）有助于胶质母细胞瘤进展，并赋予 GSCs 干细胞样特性，然而，其在 GSCs 维持过程中的翻译后修饰及作用机制仍不明确。在本研究中，研究人员发现泛素特异性蛋白酶 4（USP4）在 GBM 的 GSCs 中优先表达，USP4/ANXA2 对 GSCs 的维持和放射抗性有重要作用。具体而言，USP4 与 ANXA2 相互作用，通过去泛素化 ANXA2 稳定其蛋白水平，ANXA2 泛素化会介导其经蛋白酶体降解和 Y²⁴磷酸化。USP4 能直接切割 ANXA2 的 K⁴⁸和 K⁶³连接的多聚泛素链，其中 ANXA2 K²⁸位点的 K⁶³连接多聚泛素链介导其 Y²⁴磷酸化。此外，ANXA2 的 K¹⁰乙酰化增强了它与 USP4 的相互作用。重要的是，USP4/ANXA2 通过激活 BMX 介导的信号转导及转录激活因子 3（STAT3）的激活，促进 GSCs 的维持和放射抗性。组蛋白 H3 的 K¹⁸乳酸化是 GSCs 中 USP4 上调的原因。该研究揭示了 USP4/ANXA2 在维持 GSCs 和介导治疗抗性方面的关键作用，突出了乳酸化、乙酰化、泛素化和磷酸化作为 USP4 介导 ANXA2 稳定和激活的关键翻译后修饰的重要性。