Venetoclax 联合疗法在复发 / 难治性多发性骨髓瘤中的研究：探索疗效、影响因素及临床价值

为解决多发性骨髓瘤（MM）治疗难题，研究人员开展了关于 Venetoclax（Ven）联合疗法在复发 / 难治性 MM（RRMM）中的疗效及安全性研究。结果显示，t (11;14) 患者疗效较好，非 t (11;14) 患者疗效有限，高危细胞遗传学异常影响无进展生存期。该研究为 RRMM 治疗提供重要参考110。

　　多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，尽管在过去十年中，随着多种新疗法获批，MM 患者的治疗效果有了显著提升，但它仍然是一种无法治愈的疾病，患者依旧面临着疾病复发和耐药的困境。对于复发 / 难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/Refractory Multiple Myeloma，RRMM）患者来说，寻找更有效的治疗方案迫在眉睫。

BCL-2 是一种抗凋亡蛋白，在部分 MM 患者中存在过表达的情况，这使得这些患者成为 BCL-2 抑制剂 Venetoclax（Ven）的潜在治疗对象。尤其是携带 t (11;14) 染色体异常的骨髓瘤细胞，其 BCL-2 蛋白表达相对较高，对 Venetoclax 治疗更为敏感。然而，目前关于 Venetoclax 在 RRMM 治疗中的临床研究数据并不统一，其疗效和安全性仍存在诸多争议，而且对于二次细胞遗传学异常（Secondary Cytogenetic Abnormalities，SCAs）对 Venetoclax 联合疗法疗效的影响，也缺乏相关研究。

为了深入了解 Venetoclax 联合疗法在 RRMM 中的治疗效果，美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的研究人员开展了一项回顾性研究。该研究成果发表在《Blood Cancer Journal》上，为 RRMM 的治疗提供了重要的临床依据。

研究人员从梅奥诊所 2015 年 1 月至 2023 年 12 月接受 Venetoclax 联合疗法治疗的 MM 患者中选取研究对象，收集患者的电子病历数据。通过荧光原位杂交（Fluorescence In-Situ Hybridization，FISH）技术检测患者诊断时及开始 Venetoclax 治疗前 1 年内的细胞遗传学异常情况，对于无 t (11;14) 的患者，采用免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）方法检测部分患者的 BCL-2 表达。根据国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）标准评估患者的治疗反应，计算无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）、总生存期（Overall Survival，OS）等指标，并运用多种统计学方法进行数据分析。

研究结果

1. 患者基线特征：共纳入 232 例患者，中位年龄 62 岁，65% 为男性。t (11;14) 染色体异常的患者占 82.3%，在无 t (11;14) 的患者中，经 IHC 检测，94.4% 的患者 BCL-2 表达呈阳性。患者既往接受治疗的情况较为复杂，大多为多药耐药，接受过多种治疗方案234。
2. 治疗反应：整体患者的总缓解率（Overall Response Rate，ORR）为 57%。t (11;14) 患者的 ORR 为 64%，显著高于无 t (11;14) 患者的 27%。在 t (11;14) 队列中，伴有 1q 增益 / 扩增或 del (17p) 异常的患者 ORR 为 57%，低于无这些异常的患者（71%）。在非 t (11;14) 队列中，伴有 1q 增益 / 扩增或 del (17p) 异常的患者 ORR 为 15%，同样低于无这些异常的患者（43%）。多因素分析显示，t (11;14)、1q 增益 / 扩增或 del (17p)、高级别 R2-ISS 分期以及三药难治（Triple-Class Refractory，TCR）状态等因素与患者的治疗反应相关56。
3. 细胞遗传学异常对预后的影响：整体患者的中位 PFS 为 9.4 个月，t (11;14) 患者的中位 PFS 为 11.8 个月，明显长于无 t (11;14) 患者的 2.9 个月。在 t (11;14) 患者中，伴有 1q 增益 / 扩增或 del (17p) 异常的患者中位 PFS 为 7.7 个月，显著短于无这些异常的患者（15.1 个月）。此外，研究还发现，TCR 状态、1q 增益 / 扩增或 del (17p) 以及高级别 R2-ISS 分期是影响 PFS 的独立危险因素78。
4. 治疗中断、不良反应及 Venetoclax 剂量：治疗中断的主要原因包括疾病进展（77.0%）、不良反应（12.0%）和患者 / 医生偏好（9.0%）。最常用的 Venetoclax 最大剂量为 400mg，部分患者需要进行剂量调整。感染是常见的并发症，不同治疗组的感染发生率存在差异91112。

研究结论与讨论

该研究表明，Venetoclax 联合疗法对于携带 t (11;14) 的 RRMM 患者是一种重要的治疗选择，能够显著延长患者的 PFS 和 OS。然而，对于无 t (11;14) 的患者，单独检测 BCL-2 表达可能无法准确预测 Venetoclax 的疗效，需要进一步探索其他生物标志物或治疗策略。同时，1q 增益 / 扩增或 del (17p) 等高危细胞遗传学异常会降低 Venetoclax 联合疗法的疗效，影响患者的预后。

研究还发现，不同的联合治疗方案对疗效有一定影响，含 Daratumumab 的方案可能具有更好的疗效。此外，非 TCR 患者的治疗效果优于 TCR 患者，提示 Venetoclax 可能在早期治疗中更具优势。但由于该研究为回顾性分析，存在一定局限性，未来需要更多前瞻性研究进一步验证这些结论。

总体而言，这项研究为 RRMM 的治疗提供了重要参考，有助于临床医生根据患者的具体情况制定更合理的治疗方案，也为后续相关研究指明了方向，推动了 RRMM 治疗领域的发展。