盐型药物在生物相关碳酸氢盐缓冲液中的溶出曲线与口服药物吸收的关联：剂量 / 流体体积比的重要意义

《Pharmaceutical Research》：Correlation Between Dissolution Profiles of Salt-Form Drugs in Biorelevant Bicarbonate Buffer and Oral Drug Absorption: Importance of Dose/ Fluid Volume Ratio

在药物研发中，预测盐型药物口服吸收存在挑战。研究人员开展了盐型药物在生物相关碳酸氢盐缓冲液溶出曲线与口服药物吸收相关性的研究。结果表明，临床剂量 / 流体体积比（Dose/FV）对改善溶出曲线与口服吸收分数（Fa）的相关性很重要，为药物研发提供了参考。

　　在药物研发的旅程中，口服药物吸收像是一座神秘的宝藏，吸引着众多研究者去探索。然而，目前在预测盐型药物的口服吸收方面，却存在着重重困难。对于游离型药物，以往的研究已经能通过其内在的物理化学性质，如固有溶解度（S0?）和酸碱解离常数（pKa?），较为准确地预测其在人体中的吸收分数（Fa） 。但盐型药物就复杂得多，其溶解后会出现游离型药物的过饱和 / 沉淀现象，而这一现象很难从药物的内在物理化学性质来预测，使得Fa的预测充满挑战。

为了攻克这一难题，日本立命馆大学（Ritsumeikan University）的研究人员 Yuki Tarumi、Yuji Higashiguchi 和 Kiyohiko Sugano 展开了深入研究。他们聚焦于盐型药物在生物相关碳酸氢盐缓冲液中的溶出曲线与口服药物吸收之间的关联，致力于探索其中的奥秘。研究成果发表在《Pharmaceutical Research》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过摇瓶法测定药物的正辛醇 - 水分配系数（logDoct,pH6.5?） ；接着，采用特定的方法测量药物的平衡溶解度（Seq?） ；然后，利用桨式溶出仪进行溶出试验，设置不同的剂量 / 流体体积比（Dose/FV） ；最后，基于 GUT 框架预测Fa，并与临床Fa数据进行对比分析。

研究结果如下：

• 药物理化性质：研究中的氟喹诺酮类药物在 pH 6.5 时主要以两性离子形式存在，除左氧氟沙星（LVFX）外，大多药物在该 pH 下溶解度较低。胆汁胶束对药物平衡溶解度的影响较小，除了托氟沙星（TFLX），因其具有最高的logDoct,pH6.5?。
• 溶出曲线：对于盐酸环丙沙星（CPFX HCl），在药典规定的 Dose/FV（200 mg/900 mL）下，未观察到过饱和现象，pHbulk?基本不变，Cdissolv,AV?接近 pH 6.5 时的平衡溶解度；而在临床 Dose/FV（750 mg/100 mL）下，出现过饱和 - 沉淀曲线，pHbulk,4h?显著降低，Cdissolv?在 4 小时内维持在较高水平。加雷沙星甲磺酸盐（GRNX MS）和托氟沙星甲苯磺酸盐（TFLX TS）在临床 Dose/FV 下也呈现出类似的过饱和 - 沉淀现象，且pHbulk,4h?均有所下降。左氧氟沙星游离型（LVFX FF）和西他沙星游离型（STFX FF）的溶出曲线在 BCB 和 BCB - FaSSIF 中相似，pHbulk,4h?略有上升。
• 预测与观察的Fa相关性：对于 CPFX HCl，使用 pH 6.5 时的Seq?或药典规定的 Dose/FV 进行Fa预测时，会显著低估Fa；而使用临床 Dose/FV 和 BCB 或 BCB - FaSSIF 时，Fapred?接近Faobs?。GRNX MS 和 TFLX TS 也有类似情况，使用临床 Dose/FV 和 BCB 或 BCB - FaSSIF 时，Fa的预测准确性显著提高。LVFX FF 和 STFX FF 的Fa值能通过Cdissolv,AV?准确预测。

研究结论和讨论部分具有重要意义。研究表明，对于盐型药物，在临床 Dose/FV 下，使用生物相关 BCB 介质进行溶出试验时，由于药物使pHbulk?降低，Cdissolv,AV?显著高于 pH 6.5 时的Seq? 。临床 Dose/FV 和生物相关溶出介质对于改善盐型药物溶出曲线与临床Fa的相关性至关重要。此外，研究还发现，对于高渗透性药物，在预测Fa时应考虑渗透清除对药物沉淀的影响。这些发现为盐型药物的研发、筛选以及基于生理的生物药剂学建模（PBBM）提供了重要的参考依据，有助于推动药物研发领域的进一步发展，让未来的药物研发更加精准、高效。