5 种基于基因表达的肌萎缩侧索硬化症（ALS）运动神经元和肌肉组织再利用候选药物：网络生物学与机器学习的新突破

《NeuroMolecular Medicine》：5-Repurposed Drug Candidates Identified in Motor Neurons and Muscle Tissues with Amyotrophic Lateral Sclerosis by Network Biology and Machine Learning Based on Gene Expression

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种严重的神经退行性疾病，治疗手段有限。研究人员开展了基于网络生物学和机器学习的研究，以识别 ALS 的新型再利用药物候选物。研究发现了 5 种候选药物，为 ALS 治疗提供了新方向，具有重要的研究意义。

　　肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），这一名字或许听起来有些陌生，但它还有个更为人熟知的称呼 —— 渐冻症。患有这种疾病的患者，就像被 “冻” 住了一样，身体逐渐失去控制，肌肉无力、萎缩，最终连呼吸都变得困难。目前，尽管科研人员在不断努力探索，但 ALS 的治疗手段依然十分有限，这就像在黑暗中摸索，却始终找不到那扇通向光明的门。

在这样的困境下，为了找到新的治疗方法，来自国外多个研究机构（Adana Alparslan Türke? Science and Technology University、Bartin University、Hatay Mustafa Kemal University）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们运用网络生物学和机器学习（Machine Learning，ML）技术，对 ALS 患者的运动神经元和肌肉组织进行深入分析，试图找出潜在的药物靶点和治疗方案。

这项研究发表在《NeuroMolecular Medicine》上，研究成果为 ALS 的治疗带来了新的希望。研究人员通过一系列关键技术方法，为攻克 ALS 迈出了重要一步。

研究人员首先在 NCBI 基因表达综合数据库（GEO）中进行了详细检索，筛选出了 4 个与 ALS 患者运动神经元和肌肉组织相关的转录组数据集。接着，运用生物信息学工具，对这些数据集进行元分析，识别出差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs）。之后，他们利用共表达分析构建了共表达网络，并从中找出了关键的差异共表达基因簇。在这一过程中，他们还使用了多种机器学习算法，如 K 近邻（K-Neighbors，KNN）、支持向量机（Support Vector Machine，SVM）和随机森林（Random Forest）等，对基因簇进行评估，以确定它们在区分健康和疾病状态方面的能力。此外，研究人员还运用药物重定位分析和文本挖掘技术，找出了潜在的药物候选物，并预测了这些药物对基因表达的影响。

研究结果主要包括以下几个方面：

• 基因表达模式：在肌肉组织中确定了 121 个常见的差异表达基因，在运动神经元中确定了 274 个常见的差异表达基因。并且发现运动神经元中的基因表达变化比肌肉组织更为显著1。
• 差异共表达簇及其生物学意义：在肌肉组织和运动神经元中分别鉴定出一个满足显著性标准的差异共表达簇，即 “肌肉组织簇” 和 “运动神经元簇” 。通过对这些簇进行通路富集分析，发现肌肉组织中的相关通路主要涉及代谢和肌肉功能的紊乱，而运动神经元中的通路则与神经元存活、DNA 损伤反应、细胞周期调控和神经营养支持等密切相关2。
• 机器学习分析：应用多种机器学习算法对基因簇进行分类评估，结果表明 SVM 和多层感知器（Multi-Layer Perceptron，MLP）模型在分类中表现较为出色。同时，研究还发现一些基因，如 SRSF5、PABPC1 等，在分类中具有较高的得分，显示出它们在 ALS 诊断中的潜在生物标志物作用3。
• 候选药物：通过药物重定位分析，确定了针对肌肉簇和运动神经元簇的多个潜在药物。进一步的文本挖掘分析揭示了 5 种新型候选药物：尼罗替尼（Nilotinib）、曲伐沙星（Trovafloxacin）、阿普拉毒素 A（Apratoxin A）、卡铂（Carboplatin）和克林沙星（Clinafloxacin）4。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，他们通过综合运用网络生物学和机器学习方法，成功识别出了与 ALS 相关的关键基因簇和潜在的药物靶点，为 ALS 的治疗提供了新的方向。这 5 种新型候选药物虽然最初是针对肿瘤或感染性疾病开发的，但它们的作用机制与 ALS 的发病机制存在交集，有望成为治疗 ALS 的新选择。

然而，研究也存在一些局限性。例如，研究仅使用了转录组数据，可能无法全面反映 ALS 的复杂性，未来还需要整合多组学数据进行更深入的分析。同时，这些新型候选药物还需要通过体外和体内实验进一步验证其疗效和安全性。但不可否认的是，这项研究为 ALS 的治疗开辟了新的道路，让我们在对抗渐冻症的征程中看到了一丝曙光，也为其他神经退行性疾病的研究提供了宝贵的借鉴经验。