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为解决肌萎缩侧索硬化症（ALS）和帕金森病（PD）标准治疗因干扰雌激素信号通路产生不良反应的问题，研究人员开展了以雌激素信号通路为靶点，探索治疗这两种疾病的生物活性天然产物的研究。研究确定关键基因和化合物，为植物源辅助治疗提供依据。
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）和帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）存在一些共同的分子机制，像雌激素信号调节异常、氧化应激以及神经炎症。常规的治疗方法常常会因为与雌激素信号通路意外的相互作用而产生不良反应。找到关键的调控基因，以及那些能调节雌激素信号且不会干扰常规治疗的植物源生物活性化合物，是一种很有前景的神经保护策略。
研究采用了网络医学和系统生物学的方法，先是对 29 种用于治疗 ALS 的药用植物和 49 种用于治疗 PD 的药用植物进行筛选，发现了 12 种都具有神经保护潜力的植物。接着对这些植物中的生物活性化合物进行基因、蛋白质和通路相互作用的筛选，预测出了相关靶点（846 个与 ALS 相关，690 个与 PD 相关），还挖掘了疾病关联，找出了 93 个重叠基因（Overlapping Genes，OGs）。通过蛋白质 - 蛋白质相互作用（Protein-Protein Interaction，PPI）网络分析和 MCODE 聚类，确定 ESR1、EGFR 和 SRC 是关键的枢纽 - 瓶颈（Hub-Bottleneck，HB）基因，并且经过差异基因表达分析进一步验证。基因本体（Gene Ontology，GO）和通路富集分析表明，雌激素信号通路显著富集，这证实了 HB 基因参与神经退行性疾病的进展。差异表达分析发现，ESR1 在 ALS 中表达上调，而在 PD 中表达下调，显示出疾病特异性的相反调控模式。基因调控网络（Gene Regulatory Network，GRN）分析确定 hsa-miR-145-5p（针对 ALS）和 hsa-miR-181a-5p（针对 PD）是关键调控因子，同时 FOXC1、GATA2 和 TP53 是影响疾病进展的关键转录因子（Transcription Factors，TFs）。分子对接和分子动力学（Molecular Dynamics，MD）模拟验证了 Eupalitin（与 CYP19A1 结合能为 -9.0 kcal/mol）、Hesperetin（与 ESR1 结合能为 -8.1 kcal/mol）和 Sumatrol（与 PIK3CA 结合能为 -8.9 kcal/mol）有很强且稳定的相互作用。这些来自迷迭香（Rosmarinus officinalis）、滨蒿（Artemisia scoparia）、罗勒（Ocimum tenuiflorum）和蓼蓝（Indigofera tinctoria）的植物化学物质，在 25 纳秒模拟过程中，超过 30% 的时间都保持着稳定的氢键和疏水相互作用，显示出它们的治疗潜力。确定 ESR1、EGFR 和 SRC 为关键靶点，以及雌激素信号通路的作用，突出了针对性营养干预的必要性。这些研究结果为更安全的植物源疗法开辟了道路，这种疗法既能减缓神经退行性病变，又能维持雌激素信号的完整性，为现有治疗方案提供了一种很有前景的辅助策略。
