6 - 苯氧基 - 4 - 氨基喹啉：新型抗结核化合物的合成与构效关系探索

《Medicinal Chemistry Research》：6-Phenoxyl-4-aminoquinoline: synthesis and preliminary antitubercular-structure activity relationship analyses

结核病（TB）治疗面临耐药难题，为寻找新型抗结核药物，研究人员合成含喹啉和二苯醚部分的化合物。结果显示，化合物在不同培养基中抗结核活性不同，4e 表现突出且无细胞毒性。这为抗结核药物研发提供了新方向123。

　　结核病，这个古老又顽固的 “健康杀手”，多年来一直威胁着人类的生命健康。它由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）引起，主要通过空气飞沫传播，悄无声息地潜入人体肺部 “安营扎寨”。当健康人吸入携带结核杆菌的飞沫后，巨噬细胞等免疫细胞会奋力 “抵抗”，若无法彻底清除，结核杆菌就会进入潜伏期。一旦人体免疫力下降，它便会 “卷土重来”，引发活动性结核病，出现发热、胸痛、盗汗、体重下降等症状，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。

目前，全球每年约有 1000 万人患上活动性结核病，160 万人因此失去生命。传统的结核病治疗方案采用异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和利福平联合用药，需持续服用 6 个月，每天药物剂量近 5g。如此大的药物负荷和漫长的治疗周期，让许多患者难以坚持，导致耐药结核病出现，治疗难度直线上升。2022 年，全球有 41 万人被诊断为耐多药结核病，其中 16 万人死亡，形势严峻。

为了攻克这一难题，来自西北大学（North-West University）卓越药学中心、开普敦大学分子分枝杆菌研究组等机构的研究人员，踏上了寻找新型抗结核药物的征程。他们将目光聚焦在喹啉和二苯醚这两类具有抗菌活性的化合物上。喹啉类化合物在药理领域应用广泛，具有麻醉、抗疟、抗癌和抗结核等多种活性，不同的喹啉化合物作用机制各异，如贝达喹啉（bedaquiline）是 ATP 合酶抑制剂，化合物 Z0930 可激活谷氨酸激酶，化合物 BM 能插入 DNA 发挥抗结核作用；二苯醚类化合物如三氯生（triclosan），具有抗菌、抗病毒和抗真菌特性，对结核分枝杆菌可抑制烯酰酰基载体蛋白还原酶（InHa）。研究人员设想将这两类化合物的优势结合，合成新型分子，并探究其抗结核活性，相关研究成果发表在《Medicinal Chemistry Research》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。在化合物合成方面，以苯胺、二乙基甲氧基亚甲基丙二酸酯和二苯醚等为原料，通过多步反应制备目标化合物，如中间产物 2 经氯化、亲核取代等反应得到目标化合物 4a - g 和 5。结构鉴定上，借助核磁共振光谱（NMR）、高分辨率质谱（HRMS）和红外光谱（IR）确定化合物结构。活性评价时，采用体外实验，以 H37Rv（gfp 报告基因）菌株为研究对象，在不同培养基中测试化合物抗结核活性，并以利福平作阳性对照；同时对化合物进行细胞毒性评估，检测对 HEK293 细胞的毒性。

研究结果

1. 化学合成：通过一系列反应成功合成目标化合物，反应条件温和，使用的试剂价格亲民。合成路线先由苯胺与二乙基甲氧基亚甲基丙二酸酯缩合，再环化生成中间体 2，接着氯化得到中间体 3，最后与不同胺反应生成目标化合物 4a - g 和 5。
2. 抗结核活性评估：在添加白蛋白、葡萄糖、过氧化氢酶（ADC）和吐温 80 的 Middlebrook 7H9 培养基中，多数化合物展现出较强的抗结核活性。比如，4b 的 MIC₉₀为 0.5 μM，4c 和 4e 的 MIC₉₀均为 0.2 μM，而 4a 和 4f 无活性（MIC₉₀>125 μM）。研究发现，喹啉环 4 位连接的脂肪族和脂环族二胺结构会影响抗结核活性，3 个亚甲基间隔比 2 个亚甲基间隔更有利于提高活性；用脂环取代叔胺上的二甲基，抗结核活性增强，且哌啶基 = 吡咯烷基 > 二甲基 > 吗啉基；脂环上的取代基会降低抗结核活性。在添加酪蛋白氨基酸（CAS）、葡萄糖和泰洛沙泊的培养基中，多数化合物无抗结核活性，4e - g 有中等活性（MIC₉₀在 31 - 62 μM 范围）。
3. 细胞毒性评估：除 4d 在低微摩尔浓度下表现出细胞毒性外，其他化合物对 HEK293 细胞无明显细胞毒性（CC₅₀>20 μM）。
4. 理化性质分析：所有目标化合物分子量在 330 - 450 克 / 摩尔之间，符合类药分子标准；氢键供体少于 5 个，氢键受体少于 10 个；62% 的化合物熔点在 60 - 80°C，推测具有良好的水溶性。

研究结论和讨论部分指出，喹啉和二苯醚部分在抗菌化合物中常见，且作用于结核分枝杆菌的不同靶点，可相互优化。本研究合成的一系列化合物，大多具有低熔点、强抗结核活性和低细胞毒性的特点。尽管仅在喹啉环 4 位探索了构效关系，但为后续多位置构效关系研究奠定了基础，有望推动新型抗结核药物的研发，为全球结核病防治带来新的希望。