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为解决透明细胞肾细胞癌（ccRCC）缺乏有效生物标志物和治疗靶点的问题，研究人员开展了 KIF14 在 ccRCC 中作用的研究。结果显示，KIF14 在 ccRCC 中高表达，与不良预后相关，敲低 KIF14 可抑制细胞增殖。该研究为 ccRCC 治疗提供新方向。
在人体的微观世界里，癌症一直是威胁健康的 “恶魔”。肾细胞癌（RCC）作为肾脏常见的恶性肿瘤，在 2020 年全球新发病例达 431,288 例，死亡 179,368 例，而透明细胞肾细胞癌（ccRCC）又是其中最主要且侵袭性最强的亚型。多数 ccRCC 患者早期没有明显症状，一旦发现往往已至晚期，即便进行手术切除，仍有大约 30% 的患者会出现复发和转移，死亡率较高。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗让患者的生存期有所延长，但肿瘤的异质性、免疫逃逸机制以及个性化治疗策略的制定等难题，依旧像重重迷雾，阻碍着医疗工作者攻克 ccRCC 的脚步。在这样的背景下，寻找新的生物标志物和治疗靶点就显得尤为迫切，这不仅关系到提高 ccRCC 患者的生存率，也关乎能否为患者提供更精准、更有效的治疗方案。
为了拨开这层迷雾，来自宁波第九医院泌尿外科和联勤保障部队 900 医院普通外科的研究人员，针对 KIF14 在 ccRCC 中的作用展开了深入研究。他们的研究成果发表在《BMC Urology》上，为 ccRCC 的诊疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）、Gene Expression Omnibus（GEO）和 ArrayExpress 数据库获取 ccRCC 患者数据，这为研究提供了丰富的样本基础。接着，使用 Wilcoxon 秩和检验等统计方法比较 KIF14 在 ccRCC 和正常组织中的表达差异；通过逻辑回归分析评估 KIF14 表达与临床病理特征的关系；借助 Gene Ontology（GO）、Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG）分析、基因集富集分析（GSEA）等手段，探究 KIF14 相关的信号通路和功能；利用单样本基因集富集分析（ssGSEA）和 CIBERSORT 评估免疫细胞浸润水平；还通过在 A498 ccRCC 细胞中进行 siRNA 转染，结合 CCK-8、集落形成实验、7-AAD 染色、Annexin V/PI 染色等实验，研究 KIF14 对细胞增殖、细胞周期和凋亡的影响。
下面来看看具体的研究结果：
- KIF14 在 ccRCC 组织中表达上调：研究人员对 TCGA KIRC 队列分析发现，KIF14 mRNA 转录水平在肾癌组织中明显高于正常组织。构建的 ROC 曲线显示，KIF14 表达对 KIRC 诊断具有高灵敏度和特异性，AUC 达到 0.928。随后对 GSE15641、GSE40435 和 E-MTAB-1805 数据集分析，进一步证实 KIF14 在原发性肾癌中高表达，表明 KIF14 可能是 ccRCC 潜在的致癌基因。
- KIF14 表达与临床病理特征的关联：对 539 例来自 TCGA 的 KIRC 样本分析，发现高 KIF14 表达与 T 分期（T3 & T4 vs. T1 & T2）、临床分期（stage III & stage IV vs. stage I & stage II）、组织学分级（grade 3 & grade 4 vs. grade 1 & grade 2）、N 分期（N1 vs. N0）、M 分期（M1 vs. M0）显著相关，但与年龄无关。逻辑回归单因素分析表明，KIF14 表达与不良预后的临床病理变量相关，高 KIF14 表达的 KIRC 更易进展到晚期。
- KIF14 相关信号通路的功能富集分析：通过 GO 和 KEGG 富集分析发现，KIF14 相关基因参与核分裂、细胞周期检查点、微管蛋白结合等生物学过程，与细胞周期、人类 T 细胞白血病病毒 1 感染、p53 信号通路等密切相关。GSEA 分析显示，KIF14 高表达表型相关通路包括 G2/M 检查点、E2F 靶点等；低表达表型相关通路包括氧化磷酸化、脂肪酸代谢等。
- KIF14 表达与 ccRCC 免疫细胞浸润的相关性：免疫浸润分析表明，KIF14 表达与辅助性 T2（Th2）细胞、辅助性 T 细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞浸润呈正相关，与 NK 细胞、辅助性 T17（Th17）细胞等呈负相关。ESTIMATE 分析显示，KIF14 表达与肿瘤免疫、基质和 ESTIMATE 评分正相关。TIDE 分析表明，KIF14 高表达组 TIDE、T 细胞功能障碍评分更高，提示免疫逃逸更易发生，且 KIF14 表达与肿瘤纯度负相关，与癌相关成纤维细胞（CAF）正相关。
- KIF14 表达与 KIRC 患者预后的关系： Kaplan-Meier 分析显示，KIF14 低表达患者的 10 年总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）和无进展生存期（PFI）均显著高于高表达患者。亚组分析表明，在 III-IV 期、IV 期、M1 亚组中，高 KIF14 表达患者 OS 更差；在 grade 3 & 4、T3 & T4、M1 亚组中，高 KIF14 表达患者 DSS 更差，提示 KIF14 在有远处转移的 KIRC 患者中预后作用更显著。
- KIF14 表达的调控机制：研究发现 KIF14 与 miR-200b/200a/429 簇存在调控关系，hsa-miR-429 和 hsa-miR-200b-3p 在肿瘤组织中低表达，且与 KIF14 表达呈负相关。虽然高 hsa-miR-429 表达组 OS 差异无统计学意义，但高 miR-200b-3p 表达组患者预后更好。
- KIF14 对 A498 ccRCC 细胞功能的影响：qPCR 检测发现 KIF14 在肾透明细胞癌细胞系中高表达，其中 A498 细胞表达较高。在 A498 细胞中敲低 KIF14 后，CCK-8 实验显示细胞增殖显著下降，集落形成实验表明细胞集落形成能力减弱，7-AAD 和 Annexin-V/PI 染色结果显示细胞周期阻滞、凋亡增加，同时 qPCR 和 Western blotting 检测发现 CDK4 和 CyclinD1 表达下调，提示 KIF14 可能通过调节这两个蛋白促进 ccRCC 细胞增殖。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次发现 KIF14 在 ccRCC 患者中表达上调，高表达与疾病进展、不良预后和免疫浸润增加相关。实验表明，敲低 KIF14 可抑制 A498 细胞增殖，诱导细胞周期阻滞和凋亡，下调 CyclinD1 和 CDK4 表达。这一系列结果充分强调了 KIF14 在 ccRCC 中的致癌作用，为 ccRCC 的治疗提供了一个潜在的新靶点，有望为未来开发更有效的治疗策略奠定基础。不过，研究也存在一定局限性，如依赖回顾性公共数据集可能存在选择偏倚、缺乏体内验证等。后续研究可通过体内实验、多组学分析等方法进一步深入探究 KIF14 的作用机制，为 ccRCC 的精准治疗带来更多突破。
