抗生素在晚期肝癌免疫治疗中的双重影响：生存预后的关键因素

《BMC Gastroenterology》：The double-edged sword: impact of antibiotic use on immunotherapy efficacy in advanced hepatocellular carcinoma

为探究抗生素（ATBs）使用对晚期肝细胞癌（HCC）患者免疫治疗（ICIs）疗效的影响，研究人员回顾性收集 102 例患者数据。结果显示，ATB 组无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著缩短，ATBs 使用是影响疗效的风险因素，为临床合理用药提供参考。

　　在医学领域，肝癌一直是个 “顽固的敌人”。原发性肝癌是全球消化系统常见恶性肿瘤，其中肝细胞癌（HCC）占比约 85%。它就像个隐藏的 “杀手”，早期症状不明显，很多患者确诊时已到晚期，治疗手段有限且预后差。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为肝癌治疗带来新希望，比如美国 FDA 批准的 nivolumab、中国的 camrelizumab 等，都在临床治疗中展现出一定疗效。然而，癌症患者免疫力差，容易感染，抗生素（ATBs）使用很普遍，但 ATBs 与 ICIs 联合使用的效果却不明确。此前有研究表明，肠道菌群会影响 ICIs 疗效，而 ATBs 会改变肠道菌群，这就像一团迷雾，笼罩着临床治疗。为了拨开这团迷雾，广西玉林市第一人民医院的研究人员开展了相关研究，研究成果发表在《BMC Gastroenterology》杂志上。

研究人员采用了回顾性研究的方法。他们从医院的电子病历系统中收集了 2021 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 30 日期间接受 ICIs 治疗的 102 例晚期 HCC 患者的临床数据，包括患者的年龄、性别、治疗策略、转移状态、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分、α- 甲胎蛋白（AFP）水平以及 ATBs 使用情况等信息。根据患者在 ICIs 治疗期间是否使用 ATBs，将其分为 ATB 组和非 ATB 组。之后通过电话随访或电子病历，记录患者的生存状态和疾病进展情况，以此来评估患者的总生存期（OS，从首次使用 ICIs 到因任何原因死亡或最后随访日期的时间）和无进展生存期（PFS，从首次使用 ICIs 到临床疾病进展或最后随访日期的时间）。研究中还运用了统计学方法，如卡方检验、Kaplan-Meier 生存模型和 Cox 比例风险模型，对数据进行分析，以探究影响患者生存预后的因素。

研究结果如下：

• 患者临床特征比较：102 例患者中，29 例在 ATB 组，73 例在非 ATB 组。两组患者在性别、年龄、远处转移状态、治疗方案、ECOG 体能状态评分和 AFP 水平等方面均无显著差异，这使得研究结果受混杂因素影响较小。
• ATBs 对患者预后的影响：ATB 组的中位 PFS（152.107 天）和中位 OS（435.893 天）明显短于非 ATB 组（分别为 284.451 天和 661.618 天），表明 ATBs 使用对晚期 HCC 患者的 PFS 和 OS 有不利影响。
• 预后因素的单因素和多因素分析：单因素分析显示，ATBs 使用和 AFP 水平与 PFS 显著相关；多因素分析表明，性别和 ATBs 使用与 OS 显著相关，且 ATBs 使用是影响 OS 的独立风险因素。
• 亚组分析：在 ATB 组内，根据 ATB 类型、使用原因和使用时长进行分组。发现肺部感染患者的 PFS 明显短于腹部感染和其他感染患者，但多因素分析后差异不显著；而因其他感染（非肺部、腹部和血液感染）使用 ATBs 的患者 OS 更好，这表明感染类型可能对免疫治疗的长期疗效有重要影响。

研究结论和讨论部分指出，该研究表明在晚期 HCC 免疫治疗中，ATBs 使用与患者 PFS 和 OS 缩短相关，是影响 ICIs 疗效的风险因素。这一发现与其他癌症研究结果相似，如在肾癌、多种实体瘤研究中都发现 ATBs 使用会影响 ICIs 疗效。然而，不同研究结果存在差异，可能是由于样本量、肿瘤类型、ATB 种类不同导致的。虽然 ATBs 影响 ICIs 疗效的具体机制尚未完全明确，但肠道菌群的改变被认为是关键因素。ATBs 会改变肠道菌群的丰度和多样性，进而影响细胞因子的产生和免疫细胞的功能，最终影响 ICIs 疗效。从临床角度看，虽然不能完全避免 ATBs 使用，但建议在免疫治疗前后 60 天内严格把控使用指征，优先选择对肠道菌群影响较小的窄谱抗生素。不过，该研究也存在局限性，如研究是回顾性的，样本量有限，无法深入分析 ATB 类型和给药途径等。未来研究可以通过扩大样本量、开展前瞻性随机试验或进行多中心研究等方式，进一步探究 ATBs 与 ICIs 相互作用的机制，为临床治疗提供更可靠的依据。总之，这项研究为临床医生在晚期 HCC 患者免疫治疗中合理使用 ATBs 提供了重要参考，有助于提高患者的治疗效果和生存质量。