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为解决急性髓系白血病（AML）患者药物治疗反应个体差异大及相关遗传风险因素不明的问题，研究人员开展了 AML 患者体外药物反应的全外显子组关联研究（EWAS）。结果发现 7 个相关功能变异，有助于理解 AML 患者抗癌药物反应，为精准治疗提供依据。
急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种侵袭性血液癌症，患者生存率较低。由于该疾病分子异质性极高，不同患者对药物治疗的反应差异很大。这种差异使得超过半数患者可能接受不必要的治疗，不仅产生严重副作用，还造成金钱和时间的浪费。目前，虽然大规模项目研究了体细胞突变对 AML 药物反应的影响，但对生殖系变异的作用却知之甚少，这主要是缺乏同时具备遗传和药物治疗数据的 AML 队列。此外，临床队列中可研究的药物数量有限，收集大量患者的临床反应需耗费大量时间、资源，且对临床医生网络要求高。为了解决这些问题，芬兰赫尔辛基大学分子医学研究所（FIMM）等机构的研究人员开展了一项研究，旨在寻找影响 AML 患者药物反应的遗传变异。该研究成果发表在《BMC Medical Genomics》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先是样本采集，收集了 175 例高危 AML 患者的骨髓穿刺、外周血样本（白血病细胞）及皮肤活检样本（获取生殖系基因组信息），还采集了 FIMM 健康供体队列样本。其次是外显子测序，从皮肤活检样本提取 DNA 进行外显子测序，之后对测序数据进行一系列处理和分析。最后通过药物耐药性和敏感性测试，利用 DSRT 平台检测 47 种药物的体外反应。
研究结果如下：
- 单 SNP 全外显子组关联分析：经严格质量控制，分析 55423 个遗传标记与 175 例 AML 患者单一药物反应的关联。发现 CCIN 基因中的 rs113985677 与他莫昔芬反应、TRMT5 基因中的 rs115400838 与艾代拉利司反应、HDGFL2 基因中的 rs11878277 与恩替诺特反应、LTA 基因中的 rs2229092 与伏立诺他反应，在全外显子组水平上显著相关。
- 全外显子组关联分析中的提示性关联：观察到一些 SNP 与多种作用机制相似的药物反应存在亚全外显子组水平的关联，暗示这些关联的真实性。例如，OR2J1 基因中的 SNP 与克拉屈滨和氯法拉滨反应相关，PIK3CD 基因中的 rs201274224 与柔红霉素、伊达比星和氟达拉滨反应相关。
- 多变量关联分析确定额外 SNP 的关联：在多变量分析中，发现 TSKU 基因中的 rs11236938、ATRAID 基因中的 rs11556165、NIBAN1 基因中的 rs35704242 与药物联合反应在全外显子组水平上显著相关，还确定了相关的中心性状。
- 验证已识别的关联：通过创建 200 组随机表型进行关联分析，结果表明所识别的关联具有真实性，假阳性率最高为 4%。
研究结论和讨论部分指出，该研究发现的遗传变异与药物反应相关，这些变异所在基因可能参与药物反应的多个环节，如药物转运、药物靶点机制和耐药性等，这表明生殖系变异对 AML 药物反应有重要影响。然而，研究也存在局限性，如体外测量的药物反应可能与体内实际反应存在差异，研究未涵盖所有 AML 治疗药物，且样本量相对较小。尽管如此，该研究为进一步探索 AML 药物反应的遗传机制奠定了基础，有助于推动 AML 精准治疗的发展。
