综述：导致视神经发育不全（SOD）的生物学途径：一项综述

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Biological pathways leading to septo-optic dysplasia: a review

这篇综述聚焦视神经发育不全（SOD），探讨其发病机制。SOD 病因不明，可能由遗传易感性和环境因素共同作用。文章梳理相关基因和遗传通路，发现除已知基因外，还有其他基因可能与 SOD 相关，为深入研究 SOD 提供了方向。

　　

一、引言

视神经发育不全（Septum-Optic Dysplasia，SOD），又称德莫西耶综合征（de Morsier syndrome），是一种先天性中线脑畸形疾病，每 10000 例活产婴儿中约有 1 例发病。传统上，SOD 的诊断依据是中线脑缺陷、视神经和 / 或视交叉发育不全以及下丘脑 - 垂体轴功能障碍的临床 - 神经放射学三联征，但目前临床诊断至少需要三项中的两项。

二、病因、发病机制和发育

SOD 的病因被认为是遗传易感性和产前暴露于环境因素的共同作用。相关结构在胚胎发育的不同阶段起源，如垂体、下丘脑、视神经和前脑都来自前神经板，妊娠第 3 周开始神经胚形成，垂体和视神经在第 4 - 7 周发育，胼胝体在第 4 - 5 周开始分化，透明隔在第 10 - 12 周形成。

三、血管假说

1. 理论基础：一种关于 SOD 病因的理论认为，SOD 是血管破坏序列的结果，可能是由于子宫 - 胎盘单位、胎盘 - 胎儿单位和 / 或胎儿本身的血液循环缺陷导致的。
2. 相关因素：年轻母亲年龄被认为是与 SOD 相关的重要因素，可能与孕期大量饮酒、吸烟、使用非法药物以及雌激素等内分泌干扰物水平升高有关。此外，孕期使用某些影响血管的药物也与 SOD 的发生相关。
3. 模型更新：最近提出的基于血管破坏的模型认为，前脑动脉近端主干的破坏会导致视神经发育不全和 / 或透明隔缺陷，这种破坏还可能延伸到垂体或皮层。

四、遗传假说

1. 已知基因：目前，大多数 SOD 病例病因不明，多数为散发性。已知与 SOD 相关的基因包括 HESX₁、SOX₂、SOX₃和 OTX₂，但这些基因突变仅占所有病例的不到 1%。
2. 新发现基因：随着下一代测序技术的发展，研究发现了许多与 SOD 临床表型相关的基因和遗传通路。例如 ARID₁A、TAX1BP₃、NR2F₁等基因的变异也与 SOD 有关。

五、临床特征

1. 症状多样：SOD 的临床表现差异很大，从无症状到严重的神经和内分泌问题都有。早期症状通常包括新生儿低血糖、高胆红素血症和不同程度的视力障碍。
2. 内分泌问题：内分泌疾病的发作时间不一，中枢性甲状腺功能减退最为常见（70%），其次是生长激素缺乏（55%）、肾上腺功能不全（50%）和中枢性尿崩症（30%）。
3. 神经眼科表现：常见的神经眼科表现包括异常眼球运动、视觉注视和追踪能力缺陷等。
4. 认知和行为问题：患者的认知能力从正常到严重智力障碍不等，还可能伴有自闭症谱系障碍等其他神经发育问题。
5. 癫痫和睡眠障碍：约 30% 的患者患有癫痫，睡眠障碍也较为常见，可能与中线缺陷和视力障碍有关。

六、SOD plus 综合征

当 SOD 与皮质发育畸形（Malformations of cortical development，MCDs）相关时，称为 SOD plus 综合征。常见的 MCDs 包括脑裂畸形、多小脑回畸形、局灶性皮质发育不良和结节性异位等。SOD 与这些异常同时存在时，通常会导致更复杂、更严重的表型和较差的预后。

七、基因与 SOD 的关联

研究人员对 12 篇报道了除 HESX₁、SOX₂、SOX₃和 OTX₂之外与 SOD 或 SOD plus 相关基因的文章进行了分析。发现了多种基因的变异，如 ARID₁A、TAX1BP₃、NR2F₁等，这些变异与不同的临床特征和疾病相关。

八、遗传通路与 SOD 的关联

1. Ras-RAF-EMK-ERK / 丝裂原活化蛋白激酶信号通路（ERK/MAPK 通路）：该通路参与神经干细胞增殖、神经发生等神经发育过程。BRAF 基因突变导致的 MAPK 通路激活与 SOD 和 RASopathies 相关，会影响垂体激素产生细胞的分化和发育。
2. Wnt/β-catenin 信号通路：在胚胎发育、中枢神经系统区域化和神经发育过程中起关键作用。该通路的异常会导致中脑和后脑区域化异常，引起神经管缺陷。相关基因如 TCF7L₁、PAX₆等与 SOD 的发生有关。
3. FGFR₁和 FGF₈相关通路：FGF₈和 FGFR₁基因突变与先天性性腺功能减退症、Kallman 综合征等多种疾病有关。研究发现，这些基因的突变也可能与 CPHD/SOD 相关，在嗅觉球和 GnRH 神经元形成过程中发挥重要作用。
4. PKB-AKT 通路：PI3K - PKB/Akt 通路对神经元发育和突触形成至关重要，参与调节细胞增殖、生长和存活等多种细胞功能。该通路的异常与一些发育相关的脑畸形有关，对大脑发育起着核心作用。
5. PROK₂/PROKR₂通路：PROK₂和 PROKR₂主要在中枢神经系统表达，影响嗅觉球发育和 GnRH 神经元迁移。该通路的异常与 Kallman 综合征有关，在 CPHD/SOD 患者中也发现了相关基因突变，但它可能主要作为基因修饰因子起作用。
6. SHH 通路：Sonic Hedgehog（SHH）信号通路在神经发育过程中调节神经发生和神经模式形成。在小鼠实验中，Shh 基因敲除会导致中线结构和其他结构发育缺陷，条件性敲除小鼠下丘脑的 Shh 会导致 SOD 表型。此外，SHH 通路是产前乙醇暴露的关键靶点，乙醇暴露会增加相关疾病的发生率和严重程度。

九、结论

SOD 的遗传诊断率较低，其临床异质性大，但特定的流行病学特征支持了基于血管破坏的模型。新的研究发现 SOD 和 SOD plus 表型可能源于大脑发育过程中相互交叉的转录通路改变。对于临床诊断为 SOD 且符合至少两个诊断标准，尤其是伴有其他综合征异常的个体，应进行遗传病因调查。此外，高龄经产妇所生的患者也可能是遗传检测的良好候选对象。