精准判定乳腺癌 HER2low与 HER2ultralow：病理学家免疫组化评分的关键价值

为解决 HER2low和 HER2ultralow评分准确性及临床应用问题，研究人员开展了乳腺癌 HER2 免疫组化（IHC）评分研究。结果显示，经培训的病理学家对 HER2low和 HER2ultralow评分一致性高，这有助于乳腺癌治疗决策，意义重大。

　　在乳腺癌的诊疗领域，随着人表皮生长因子受体 2（HER2）靶向疗法的出现，检测 HER2 表达成为转移性乳腺癌患者的常规操作。以往，乳腺癌被分为 HER2 阳性（免疫组化 [IHC] 3+，IHC 2+ / 原位杂交 [ISH] 阳性）和 HER2 阴性（IHC 0，IHC 1+，IHC 2+/ISH?）。但在传统 HER2 阴性的肿瘤中，HER2 表达存在不同水平 。

其中，HER2^low（IHC 1+，IHC 2+/ISH?）和 HER2^ultralow（IHC 0 伴膜染色）逐渐受到关注。像曲妥珠单抗德鲁昔康（T-DXd）这种 HER2 导向的抗体 - 药物偶联物，在 HER2^low和 HER2^ultralow的患者群体中展现出令人鼓舞的疗效 。然而，要确保这些患者能得到精准治疗，准确地对 HER2^low和 HER2^ultralow进行评分至关重要。但此前，HER2^low评分的准确性和可重复性存在疑问，不同病理学家之间的评分差异可能影响患者治疗决策。

为了解决这些问题，来自国外（AstraZeneca 的研究人员，包括 Agata Wróbel 等人）开展了一项研究。他们的研究成果发表在《Diagnostic Pathology》上。这项研究意义重大，它关系到能否为乳腺癌患者精准选择合适的 HER2 靶向治疗方案，从而提高患者的治疗效果和生存质量。

研究人员开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：首先，从 3750 例存档的福尔马林固定、石蜡包埋的乳腺癌组织样本中选取 500 例作为研究对象，这些样本来自不同患者的活检、切除或切除术。样本均采用 VENTANA anti-HER2/neu (4B5) 兔单克隆一抗检测 HER2 表达。然后，三位经过 HER2^low评分培训的病理学家在中心实验室对样本重新评分，通过达成多数共识确定参考标准 HER2 IHC 评分。

研究结果如下：

1. 中心病理学家间 HER2 评分的一致性：三位经过 HER2^low评分培训的中心病理学家在 HER2 各评分（IHC0,1+,2+,3+）间一致性较高（K = 0.69），对于 HER2^low临界值（IHC 0 vs. IHC1+,2+,3+）一致性良好（K = 0.79），对于 HER2^ultralow临界值（IHC 0 无膜染色 vs. IHC 0 有膜染色，1+, 2+, 3+）也有较高一致性（K = 0.68），总体一致率（OPA）范围也符合预期 。
2. 历史 HER2 评分与中心共识评分的一致性：现实世界中病理学家的历史评分与中心共识评分在 HER2 各评分间有中等一致性（K = 0.60），在 HER2^low临界值上有较高一致性（K = 0.72） 。
3. 检测实验室和样本类型对 HER2^low评分一致性的影响：不同检测实验室、手术类型（活检与切除）和肿瘤类型（原发性与转移性）对 HER2^low评分一致性存在影响。例如，核心针活检或其他活检样本的评分一致性较高（κ = 0.75），转移性和原发性样本也有较高一致性（K = 0.95 和 κ = 0.68），但切除或切除术样本一致性较低（K = 0.52） 。

研究结论和讨论部分指出，经培训的病理学家对 HER2^low和 HER2^ultralow评分具有较高的可重复性，这为临床决策提供了可靠依据。在 T-DXd 获批用于治疗 HER2^low不可切除 / 转移性乳腺癌，以及 DESTINY-Breast06 试验纳入 HER2^ultralow患者的背景下，准确评分显得尤为重要。虽然现实世界中病理学家的 HER2^low历史评分与中心共识评分有较高一致性，但整体评分的可重复性仍有提升空间，如通过积累经验、提高对 HER2^low临床重要性的认识和培训等方式。同时，标准化染色检测方法、新兴的计算病理学和人工智能工具也有助于提高评分的准确性和可重复性。这项研究为乳腺癌 HER2^low和 HER2^ultralow的精准诊断和治疗奠定了重要基础，为后续临床实践和研究提供了关键参考 。