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这篇综述聚焦 2 型糖尿病（T2D）与白色脂肪组织（WAT）的关系。T2D 会引发 WAT 在分布、代谢等方面的变化，加重胰岛素抵抗。同时，文章探讨了胰岛素疗法、二甲双胍等抗糖尿病药物对 WAT 参数的影响，为相关研究和治疗提供重要参考。
引言
2 型糖尿病（T2D）是一种慢性代谢紊乱疾病，其特征为胰岛素敏感性降低。胰岛素原本可通过促进葡萄糖摄取、抑制肝脏葡萄糖生成和释放，将血糖水平维持在生理范围内。但在 T2D 患者中，胰腺 β 细胞无法产生足够胰岛素来对抗全身胰岛素抵抗，导致血糖升高。而且，T2D 发病机制复杂，涉及多种病理生理过程。
脂肪组织是人体最大的能量储存库，在营养摄入期将多余能量转化为甘油三酯储存，在禁食或运动时分解甘油三酯为游离脂肪酸（FFAs），为其他器官供能。不过，过量的 FFAs 会产生脂质毒性，抑制胰岛素信号传导，增加肝脏葡萄糖生成。因此，脂肪组织中能量储存的合理调节对维持胰岛素敏感性和葡萄糖代谢稳态至关重要。
白色脂肪组织（WAT）占总脂肪组织体积的 90% 以上，主要功能是储存甘油三酯。WAT 分为皮下脂肪组织（SAT）和内脏脂肪组织（VAT），脂质优先储存在 SAT 中，VAT 可视为 SAT 储存能量能力不足的指标。研究发现，VAT 在代谢中发挥着比 SAT 更不利的作用，可能与 FFA 水平升高和炎症反应有关。此外，WAT 还具有内分泌功能，能分泌多种影响人体葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的脂肪因子，包括脂肪细胞分泌的蛋白类激素和脂肪组织中免疫细胞分泌的炎症因子，它们通过不同机制或相互作用影响葡萄糖代谢。已有研究表明，肥胖、衰老、脂肪营养不良等因素导致的 WAT 病理变化可能促进胰岛素抵抗和 T2D 发展，而 T2D 对 WAT 的潜在影响也不容忽视，T2D 引起的 WAT 分布改变和功能障碍可能进一步加重胰岛素抵抗，加速 T2D 进展。本文主要探讨 T2D 中 WAT 的病理变化及其对胰岛素抵抗的影响，并讨论抗糖尿病药物对 T2D 条件下 WAT 参数的作用。
WAT 分布和功能
WAT 根据解剖位置分为 SAT 和 VAT。SAT 是甘油三酯储存的主要场所，其特点是较低的脂肪分解和较高的脂肪生成活性，能保护胰岛素敏感组织免受脂质毒性影响，但 SAT 的扩张能力有限。当甘油三酯超过 SAT 储存能力时，会异常沉积在内脏器官及其周围。目前研究较多的有心脏外膜脂肪组织、肾周脂肪组织、网膜脂肪组织和肝内脂肪沉积。相比之下，VAT 的脂肪分解活性较高，甘油三酯合成能力较低，在健康瘦人中含量较少。
近年来，对 WAT 的研究不断深入，它不仅被视为调节能量平衡的器官，还被看作是内分泌器官，能分泌多种生物活性肽和蛋白质，即脂肪因子。白色脂肪细胞产生的脂联素、网膜素 - 1、内脏脂肪素、内脂素、瘦素和抵抗素等脂肪因子，对葡萄糖代谢和胰岛素敏感性有不同影响。在病理状态下，白色脂肪细胞和 WAT 中的常驻免疫细胞会释放肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）、白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、IL - 6 和单核细胞趋化蛋白 - 1（MCP - 1）等炎症介质，损害胰岛素信号通路。
T2D 中 WAT 分布的变化
通过在 PubMed 中搜索相关文献并进行临床研究回顾，总结发现 T2D 患者的 SAT 较健康个体减少，这可能是由于 T2D 中 SAT 的扩张能力受限。相反，VAT 是比 SAT 更显著的 T2D 生物标志物，与葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗密切相关，T2D 患者的 VAT 面积通常比健康受试者增加。研究还发现，女性 T2D 患者的体脂明显高于男性，且女性增加的体脂主要源于 SAT 面积的增加，而 VAT 面积在两性间无显著差异，但两性的肌肉和肝脏胰岛素抵抗水平相似，且均与 VAT 面积正相关。
此外，肥胖的 T2D 患者与单纯肥胖者相比，肝脏和躯干脂肪量更高，腿部脂肪量更低；老年 T2D 患者的腿部脂肪量也减少，这表明中心性肥胖是 T2D 患者的特征之一。一项 13 年的纵向研究强调，在城市地区的中年南非黑人女性中，T2D 组的中心性肥胖患病率较高，周围性肥胖患病率较低，凸显了预防中心性肥胖对降低 T2D 发病率的重要性。同时，横断面研究显示 T2D 患者的肌间脂肪组织（IMAT）增加，虽其在大腿脂肪组织中占比小，但与肌肉量下降相关，且与胰岛素敏感性密切相关。这些研究共同表明，T2D 会导致 WAT 重新分布。
T2D 中 WAT 的功能障碍
- WAT 代谢：成熟白色脂肪细胞周围的结缔组织包含间质血管成分，由脂肪组织来源的间充质干细胞（ASCs）和脂肪细胞前体（APCs）组成，它们是成熟白色脂肪细胞的分化来源。这些脂肪细胞与免疫细胞和血管共同维持 WAT 的稳定性。成熟白色脂肪细胞每年更新 8%，因此 ASCs 和 APCs 分化为健康成熟脂肪细胞的能力对 WAT 代谢至关重要。在 T2D 大鼠中，ASCs 的表面标记显著减少，体外研究表明其凋亡增加、增殖减少。T2D 小鼠的 ASCs 增殖能力也下降，但经过两三代细胞培养后可恢复，说明高血糖环境抑制了 ASCs 的增殖，这与高血糖导致的活性氧（ROS）生成增加有关。此外，细胞衰老也会降低 ASCs 的增殖能力，长期高糖培养的人 ASCs 增殖活性更低，衰老相关 β - 半乳糖苷酶（SA - β - Gal）增加。高糖还可通过促进蛋白激酶 B（AKT）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的磷酸化诱导间充质干细胞衰老。同时，T2D 会使 ASCs 失去分化为成熟功能脂肪细胞的能力，T2D 患者的 ASCs 成脂分化能力严重受损，诱导分化后所有成脂标记基因的表达都很弱。
APCs 的健康状态对 WAT 功能同样关键。研究发现，WAT 中的 APCs 有三种表型，其中 CD34high APCs 分化为成熟白色脂肪细胞后，具有较高的脂肪分解率和 FFA 摄取率，脂质周转更快。T2D 患者中 CD34high APCs 增加，CD34low APCs 和 CD34null APCs 减少，这可能是成熟白色脂肪细胞代谢失调的潜在基础。
成熟白色脂肪细胞通过合成甘油三酯和脂肪分解来调节脂质周转，正常情况下脂质周转较为缓慢，甘油三酯半衰期为 6 - 9 个月。但胰岛素抵抗会破坏这种平衡，胰岛素抵抗个体的 SAT 中甘油三酯合成显著下降，血浆 FFAs 水平升高。T2D 会降低胰岛素刺激的 WAT 葡萄糖摄取，减少甘油三酯合成所需的甘油 - 3 - 磷酸供应，同时胰岛素敏感性下降削弱了其抗脂肪分解能力，这两方面导致了成熟白色脂肪细胞的代谢失调。噻唑烷二酮类药物（TZDs）可直接作用于脂肪组织，增加胰岛素刺激的 WAT 葡萄糖摄取，改善 FFA 酯化和胰岛素的抗脂肪分解能力。
WAT 需要通过微血管介导循环中的氧气、营养物质、激素、干细胞和免疫细胞进入，微血管生长异常会限制这些物质的传递，抑制脂肪生成，导致相对缺氧和炎症反应，加剧代谢功能障碍。T2D 大鼠的 SAT 微血管生长能力受损，改善脂肪组织血管生成，尤其是在 SAT 中，有助于脂肪的正常储存并提高胰岛素敏感性。罗格列酮短期治疗可增加超重和肥胖个体 SAT 的毛细血管密度和小脂肪细胞形成，T2D 的 ASCs 分泌的血管内皮生长因子（VEGF）较少，罗格列酮可通过 VEGF 系统促进 WAT 血管生成，还可增加血管生成素样因子 - 4 的表达，该因子可能参与了罗格列酮促进 WAT 血管生成的过程。2. 脂肪细胞肥大：脂肪组织的扩张从孕期中期开始并持续一生，通过增加脂肪细胞大小和数量两种机制实现。增加脂肪细胞数量被认为是健康的脂肪组织扩张方式，可减轻炎症反应；而脂肪细胞肥大则是病理性扩张的特征，会导致高度炎症和广泛纤维化。临床研究表明，T2D 患者（无论是否肥胖）的白色脂肪细胞均呈现肥大表型，这可能与 T2D 中 WAT 的 ASCs 增殖能力下降、分化为成熟白色脂肪细胞的能力降低有关，尤其是在 SAT 中。T2D 患者 SAT 中 PPARG 和葡萄糖转运蛋白 4（GLUT4）的表达降低，PPARG 是脂肪细胞分化的关键转录因子，其基因缺失会完全阻止脂肪细胞形成，导致小鼠出现脂肪组织快速流失和严重胰岛素抵抗。GLUT4 不仅有助于葡萄糖摄取，还能促进脂肪细胞分化，增加脂肪组织特异性 GLUT4 表达可抵消肌肉中遗传缺失 GLUT4 导致的胰岛素抵抗。PPARG 和 GLUT4 表达降低会阻碍脂肪细胞分化，限制 SAT 的甘油三酯储存能力，进而可能导致 VAT 增加和病理性脂肪细胞扩张。此外，脂肪细胞肥大是 T2D 的危险因素，研究发现增加的脂肪细胞大小而非肥胖本身，与 T2D 风险升高相关，T2D 的遗传易感性与 SAT 中脂肪细胞分化受损导致的脂肪细胞肥大有关，非肥胖的 T2D 高危个体的 SAT 中，脂肪细胞肥大与胰岛素敏感性降低、炎症和纤维化迹象相关。3. WAT 炎症：WAT 炎症是胰岛素抵抗和 T2D 发展的重要因素，WAT 中含有多种免疫细胞。临床和动物研究表明，嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、1 型天然淋巴细胞（ILC1s）、浆细胞样树突状细胞（pDCs）、T 细胞、巨噬细胞和 ASCs 等参与了 T2D 中 WAT 的炎症过程，且它们之间可能存在相互作用。
嗜酸性粒细胞在健康 WAT 中含量丰富，主要表达 IL - 4，可诱导 M2 型巨噬细胞极化。动物研究显示，增加 WAT 中嗜酸性粒细胞数量可通过促进 M2 型巨噬细胞极化提高胰岛素敏感性和葡萄糖耐受性。T2D 患者的 SAT 中嗜酸性粒细胞数量少于正常糖耐量者，这可能对免疫稳态和葡萄糖代谢产生不利影响。
中性粒细胞在健康 WAT 中不太常见，其数量增加可能对 WAT 稳态产生负面影响。肥胖 T2D 患者中，肠道代谢产物 3 - 羟基癸酸随胰岛素抵抗程度增加而增加，该物质可增加 WAT 组织炎症和免疫细胞迁移，导致 SAT 中中性粒细胞数量增加，VAT 中中性粒细胞和巨噬细胞数量也增加。中性粒细胞分泌的中性粒细胞弹性蛋白酶减少可抑制巨噬细胞浸润，改善葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。在 T2D 中，脂肪分解增加导致 FFA 水平升高，FFA 可促使表达 5 - 脂氧合酶的细胞产生白三烯 B4，促进中性粒细胞募集。中性粒细胞和脂肪细胞通过核因子 - κB（NF - κB）途径相互作用，导致中性粒细胞产生大量 IL - 1β，脂肪细胞释放趋化因子 MCP - 1 和 MCP - 3，增加巨噬细胞浸润并促进 M1 型极化。
T2D 患者的 VAT 中 ILC1s 数量增加，其可通过增加 FFA 释放增强脂肪组织胰岛素抵抗，最终导致全身胰岛素抵抗和高血糖。动物研究表明，WAT 中 ILC1s 积累会导致干扰素 - γ 增加，驱动 M1 型巨噬细胞极化和胰岛素抵抗。
树突状细胞可连接固有免疫和适应性免疫反应，根据成熟状态触发或抑制免疫反应。成熟树突状细胞分为常规树突状细胞和 pDCs，β - 连环蛋白分泌的常规树突状细胞可增加胰岛素储备，改善 T2D 发展。T2D 患者的 SAT 和心外膜脂肪组织中，常规树突状细胞数量与健康对照组相似，但 pDCs 数量增加。pDCs 可促进促炎状态，通过 MyD88 依赖的信号级联分泌 I 型干扰素，导致巨噬细胞募集和 M1 型极化。
T 细胞是适应性免疫的核心，分为 CD8+和 CD4+亚群，后者又可分为调节性 T 淋巴细胞（Tregs）和辅助性 T 淋巴细胞（Th），包括 Th1、Th2 和 Th17。T2D 中 WAT 的变化包括 Th1 和 Th17 细胞数量增加，Tregs 数量减少，目前对 T2D 中 WAT 内 Th2 细胞的变化研究较少。研究发现，T2D 和肥胖患者的 WAT 中 CD4+ T 细胞增加，与巨噬细胞相互作用。高血糖水平会增加 WAT 中巨噬细胞来源的 IL - 1β，刺激 CD4+ T 细胞转化为促炎 Th17 细胞并分泌促炎细胞因子 IL - 17 和 IL - 22，IL - 22 可通过激活巨噬细胞中的 C - Jun 途径增加 IL - 1β 释放。此外，在 T2D 小鼠的 VAT 中观察到 CD4+ T 细胞浸润和促炎现象，表明 Th1 细胞增加、Tregs 减少以及 Th17 细胞升高。Th1 细胞分泌的干扰素 - γ 可促进巨噬细胞的 M1 型极化，增强胰岛素抵抗，而 WAT 中 Tregs 增加可降低 TNF - α 和 IL - 1β 表达，抑制胰岛素抵抗，这表明 T2D 中 WAT 内的 T 细胞向促炎方向发展，可能进一步导致代谢紊乱。
巨噬细胞是免疫反应下游效应的关键执行者，其极化分为经典激活的（M1 型巨噬细胞）和替代激活的（M2 型巨噬细胞）。M1 型巨噬细胞具有促炎表型，通过分泌 TNF - α、IL - 1β 和 IL - 6 等促炎因子促进胰岛素抵抗，抑制 WAT 中 M1 型巨噬细胞极化可改善胰岛素抵抗；M2 型巨噬细胞具有抗炎表型，通过分泌 IL - 4 和 IL - 10 等抗炎因子抑制炎症，还可分泌含有 miRNA - 690 的外泌体，改善葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。健康 WAT 中巨噬细胞浸润较少，且呈 M2 型极化，肥胖 T2D 患者的 SAT 和 VAT 中巨噬细胞浸润增加，M1/M2 比值升高，表明 WAT 环境向促炎方向转变。脂肪细胞大小是巨噬细胞浸润和 M1 型极化的重要决定因素，T2D 患者腹部 SAT 中，M1/M2 巨噬细胞比值与脂肪细胞大小呈正相关。脂肪细胞肥大可增加 IL - 6、TNF - α 和 MCP - 1 的分泌，促进巨噬细胞浸润，转基因表达 MCP - 1 可增加巨噬细胞浸润、炎症和胰岛素抵抗，而破坏 MCP - 1 则可减少巨噬细胞迁移到脂肪组织，减轻炎症并增强胰岛素敏感性。IL - 6 和 TNF - α 的产生对 WAT 中巨噬细胞的积累至关重要，且与 M1 型巨噬细胞极化有关。当脂肪细胞达到临界大小会触发死亡，巨噬细胞围绕死亡或濒死的脂肪细胞形成 “冠状结构”，其密度与脂肪细胞大小正相关。内脏脂肪细胞比皮下脂肪细胞更易死亡，含有更多冠状结构，这些结构中 M1 型巨噬细胞标记物呈阳性，M2 型巨噬细胞标记物呈阴性，表明处于促炎状态。肥胖且患有 T2D 的女性，其 SAT 和 VAT 中的冠状结构数量比体重和年龄相似的正常糖耐量肥胖女性更多。
ASCs 具有强大的抗炎作用，可通过分泌抗炎细胞因子和生长因子调节免疫系统，但 T2D 来源的 ASCs 免疫抑制功能降低。健康受体来源的 ASCs 可限制 CD4+ T 细胞的增殖和促炎极化，而 T2D 来源的 ASCs 此功能受损，且 T2D 患者的 ASCs 会显著增加 B 细胞增殖。研究表明，B 细胞在调节 T2D 炎症中起重要作用，可直接提高 Th17 细胞活性并分泌促炎细胞因子 IL - 17。此外，T2D 的 ASCs 中 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3 信号通路激活，使其抑制淋巴细胞增殖和激活 M2 型巨噬细胞的能力下降，这表明 T2D 会损害 ASCs 的免疫调节特性，可能对 WAT 的免疫平衡产生不利影响。4. WAT 衰老：研究发现，T2D 患者 SAT 中的成熟脂肪细胞呈现衰老表型，与全身胰岛素抵抗和脂肪细胞大小密切相关。T2D 患者成熟脂肪细胞中的衰老标记物，如 SA - β - Gal、纤溶酶原激活物抑制剂 - 1（PAI - 1）、p53 和锌指基质蛋白 3（ZMAT3）等，比体重相似的肥胖者显著升高。SA - β - Gal 是广泛认可的衰老标记物，在 SAT 中的活性比网膜脂肪组织高 7 倍，且与胰岛素抵抗指标呈正相关。循环中的 PAI - 1 很大一部分来自脂肪组织，VAT 分泌的 PAI - 1 比 SAT 更多，高血糖可在体外以剂量和时间依赖的方式刺激人脂肪细胞分泌 PAI - 1，PAI - 1 可激活 p53，加速衰老过程。T2D 模型小鼠显示，脂肪组织中 p53 表达升高会引发炎症反应，加剧胰岛素抵抗，而抑制脂肪组织中 p53 活性可显著改善年龄相关变化和胰岛素抵抗。
T2D 诱导的脂肪细胞衰老会阻碍脂肪细胞分化，删除脂肪细胞中 p53 抑制剂小鼠双微体 2 会损害脂肪生成，导致严重胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。ZMAT3 与衰老高度相关，在 T2D 患者一级亲属中表达显著升高，ZMAT3 在脂肪前体细胞中过表达可激活 p53 途径，抑制脂肪细胞分化，表明<
