综述：糖尿病性射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）中的代谢重编程和器官间串扰

《Cardiovascular Diabetology》：Metabolic rewiring and inter-organ crosstalk in diabetic HFpEF

这篇综述聚焦糖尿病性 HFpEF，深入剖析其代谢重编程、器官间串扰机制。如肝脏 - 心脏、肠道 - 心脏等轴的相互作用，以及代谢物、细胞因子的影响。还介绍了现有治疗策略，为攻克这一复杂疾病提供了全面视角，极具科研与临床参考价值。

　　### 糖尿病性 HFpEF 概述
心力衰竭（HF）是全球重大健康难题，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是其常见亚型，与老龄化、高血压、代谢紊乱、肥胖和糖尿病紧密相关。近 45% 的 HFpEF 患者合并糖尿病，这类患者共病负担重，心脏结构变化更显著，因此需要针对性治疗策略。尽管已有研究探讨心脏代谢性 HFpEF 的特征，但糖尿病性 HFpEF 的具体发病机制仍不明确。本综述旨在系统阐述糖尿病性 HFpEF 的生物标志物、代谢重编程模式、器官间串扰网络和现有治疗策略。

糖尿病性 HFpEF 与生物标志物

糖尿病是多因素系统性疾病，以高血糖为诊断标准。糖尿病性 HFpEF 患者与非糖尿病患者相比，具有更年轻、肥胖率更高、住院率更高和预后更差等特点。左心室（LV）整体纵向应变受损在合并 2 型糖尿病（T2DM）的 HFpEF 患者中更明显，且糖尿病前期常与 HFpEF 共存，会加重临床症状和增加住院风险。长期血糖变异性是糖尿病性 HFpEF 不良结局的独立预测因子，应激高血糖比可预测长期心血管并发症。
HFpEF 有独特的血浆特征，与液体潴留、炎症激活等相关。研究发现，整合素亚基 α1（ITGA1）血浆水平升高是 T2DM 患者心脏功能障碍的独立预测因子，会促进心肌纤维化；白细胞介素 - 6（IL - 6）水平高与严重的心脏代谢疾病相关。此外，肥胖 HFpEF 表型有不同的生物标志物特征，凸显了个性化治疗的必要性。不过，HFpEF 生物标志物的识别和应用面临挑战，因其具有异质性，且与多种共病重叠，需结合多种手段辅助诊断和管理。

心脏底物代谢紊乱

HFpEF 与糖尿病、肥胖在能量代谢方面存在重叠，如燃料底物利用缺陷、脂毒性和细胞保护信号受损等。转录组分析显示，HFpEF 中与心力衰竭伴射血分数降低（HFrEF）不同，线粒体氧化磷酸化途径上调，而内质网应激反应、自噬和血管生成途径受抑制。尽管 HFpEF 患者普遍肥胖且存在胰岛素抵抗，但心肌脂肪酸（FA）氧化能力下降，三羧酸循环中间产物减少，代谢灵活性受损，且糖酵解中间产物和调节酶表达也降低。
当前代谢物荟萃分析表明，某些氨基酸、碳水化合物、能量相关代谢物、酰基肉碱等水平与 T2DM 风险相关。研究 HFpEF 能量代谢变化面临缺乏合适动物模型的困境，现有的如高脂肪饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病模型或瘦素 / 瘦素受体突变小鼠模型，虽能模拟部分代谢异常，但存在进展为收缩功能障碍、啮齿动物代谢差异和维持射血分数困难等问题。在 HFD/STZ 诱导的 HFpEF 小鼠中，内皮 SIRT6 表达受损影响 FA 转运，恢复其功能可改善 HFpEF；肥胖的 ALX^-/-小鼠心肌内皮功能障碍，调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）水平是治疗 HFpEF 的有前景的途径。

糖尿病性 HFpEF 中的器官间串扰

HFpEF 越来越被认为是一种系统性疾病，心脏与远处器官通过循环介质相互作用，代谢功能障碍、慢性炎症和免疫失调在此过程中起重要作用。肝脏、肠道、脂肪组织和造血系统各自通过独特且相互关联的机制，促进心肌纤维化、氧化应激和能量代谢受损。

• 肝脏 - 心脏轴：心脏是 “分解代谢” 器官，肝脏主要是 “合成代谢” 器官，二者相互影响。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）与 HFpEF 密切相关，近一半的 HFpEF 患者有 NASH，NASH 也会增加 HFpEF 的发病风险。它们具有相似的病理生理特征，如脂质积累、炎症、氧化应激和纤维化。钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）对 NASH 有益，抗纤维化药物吡非尼酮也在 HFpEF 患者中进行临床试验。多项研究揭示了肝脏 - 心脏相互作用的代谢物，如血清淀粉样蛋白 A1/A4（Saa1/4）、脂质代谢物等，它们参与代谢炎症和心肌纤维化等过程；肝脏分泌的凝血因子 11、成纤维细胞生长因子 21（FGF21）等也通过不同机制影响心脏功能。
• 肠道 - 心脏轴：在心脏代谢性 HFpEF 中，心脏与肠道相互作用复杂且关键。心脏低输出可导致肠道缺血和屏障损伤，肠道微生物群（GMB）诱导的代谢物变化会影响心脏功能和结构，形成恶性循环。GMB 的改变是肠道 - 心脏轴的基础，HFpEF 患者 GMB 的 α - 多样性降低，有益菌减少，有害菌增加。多种代谢物在肠道 - 心脏轴中起信使作用，如吲哚 - 3 - 丙酸（IPA）、三甲胺 N - 氧化物（TMAO）和短链脂肪酸（SCFAs）。IPA 水平降低与 HFpEF 舒张功能负相关，补充 IPA 可改善代谢和心脏功能；TMAO 水平升高与舒张功能障碍正相关，可预测心脏事件；SCFAs 能减少循环长链脂肪酸和葡萄糖，具有抗炎和抗氧化作用，可预防心脏脂肪变性和糖毒性。
• 脂肪 - 心脏轴：临床证据表明，脂肪组织功能障碍是心血管事件和 HF 进展的重要预测因素。内脏脂肪组织释放游离脂肪酸和促炎因子，加重心肌纤维化和舒张功能障碍。脂肪沉积位置也很重要，心外膜脂肪组织（EAT）在心血管疾病中具有重要意义。HFpEF 患者 EAT 厚度显著增加，与舒张功能障碍、心室重构和心血管事件风险增加相关，其预后分层能力优于传统指标。EAT 通过旁分泌促炎脂肪细胞因子、心肌脂质沉积诱导脂毒性损伤和直接生物力学压迫等途径影响心脏功能，针对 EAT 的治疗干预可能改善 HF 患者心肌恢复。
• 造血系统 - 心脏轴：全身炎症在 HFpEF 中起关键作用，连接共病与心脏结构和功能异常。蛋白质组分析确定了多种介导共病负担与超声心动图改变的因子，免疫途径如 NLRP3 炎性小体激活和 T 细胞激活参与 HFpEF 发病机制。T 淋巴细胞在舒张功能障碍和心肌细胞肥大中起重要作用，SGLT2i 可改善心肌炎症和抑制 T 细胞效应功能。循环单核细胞水平升高和心肌巨噬细胞积累介导舒张功能障碍，中性粒细胞胞外陷阱也参与 HFpEF 发病，影响心肌线粒体功能。此外，新发现的神经 - 免疫调节机制调节全身葡萄糖代谢，为 HFpEF 治疗提供新方向。

糖尿病性 HFpEF 的诊断和治疗

HFpEF 的诊断基于临床症状、利钠肽升高、左心室射血分数（LVEF）≥50% 的影像学证据，并排除其他病因。HFpEF 是异质性疾病，有多种表型，糖尿病性 HFpEF 是其中一种代谢亚型，占 HFpEF 病例的 25 - 30%，受到越来越多关注。目前治疗主要是缓解症状、减少住院和管理共病。

• SGLT2i：SGLT2 抑制剂（如恩格列净、达格列净）是治疗 HFpEF 的基石，可降低心血管死亡和 HF 住院风险，对糖尿病患者和非糖尿病患者均有效。其通过多种机制改善 HFpEF，包括代谢重编程、减少氧化应激和炎症、减轻心肌纤维化、优化心室负荷和改善肾功能等。
• 胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP1 - RA）：GLP1 - RA 司美格鲁肽在临床试验中减轻了 HFpEF 伴肥胖患者的症状，促进体重减轻，改善运动功能。在 HFpEF 小鼠模型中，司美格鲁肽通过多种机制改善心脏功能，包括增强左室细胞骨架功能、恢复内皮功能、减少氧化应激和炎症、减轻心脏纤维化和肥大等。
• Twincretin（替西帕肽）：替西帕肽是一种新型双激动剂，可同时靶向葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和 GLP - 1 受体。SUMMIT 试验表明，替西帕肽可降低肥胖 HFpEF 患者心血管死亡或心力衰竭进展的复合风险，改善健康相关结局。

结论

糖尿病性 HFpEF 是一种复杂的多系统疾病，由代谢失调、慢性炎症、免疫功能障碍、内皮功能障碍和心肌纤维化驱动。器官间串扰在疾病进展中起关键作用，脂肪 - 心脏轴、肠道 - 心脏轴、肝脏 - 心脏轴和造血系统 - 心脏轴相互影响，形成恶性循环。针对这些途径的治疗策略（如 SGLT2i、GLP1RA、替西帕肽和 NAD⁺补充剂）显示出治疗潜力。未来研究应进一步阐明器官特异性分子机制，开发针对不同表型的综合治疗方法，打破器官间恶性循环，改善糖尿病性 HFpEF 患者的预后。