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这篇综述聚焦精神分裂症，系统分析了表观基因组关联研究（EWAS）的进展。探讨了 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA（ncRNA）等在精神分裂症发病机制和治疗反应中的作用，还展望了技术发展对未来研究的影响。
精神分裂症与表观遗传学的研究背景
精神分裂症是一种严重的精神障碍，全球约 1% 的人口受其影响。它起病隐匿、症状多样，目前病因尚未完全明确。过去几十年的研究发现，精神分裂症是多基因疾病，全基因组关联研究（GWAS）已确定了 287 个与该病相关的遗传位点 。同时， “二次打击” 假说指出，孕期不良事件、童年和青少年创伤等环境因素，会与遗传风险因素相互作用，引发疾病。
表观遗传学研究环境风险因素与遗传之间的关系，为揭示精神分裂症的病理生理机制、遗传变异提供了新视角，有望发现新的治疗靶点。近年来，高通量测序和综合甲基化阵列技术的发展，推动了表观基因组关联研究（EWAS）的进步，使人们对精神分裂症的表观遗传景观有了更深入的理解。
表观遗传学的调控过程
表观遗传是指在不改变基因序列的情况下，通过多种机制影响基因表达的现象。主要包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA（ncRNA）表达。
DNA 甲基化是在 DNA 甲基转移酶的作用下，将甲基基团（-CH3）添加到 DNA 分子中胞嘧啶的第五个碳原子上，多发生在胞嘧啶 - 鸟嘌呤（CG）二核苷酸序列（CpG 位点）。这种修饰对基因表达调控、细胞分化和多种生理病理过程都至关重要。
组蛋白修饰是对染色质中组蛋白的化学修饰，常见形式有乙酰化、甲基化、磷酸化等。这些修饰发生在核小体组蛋白的尾部或球状结构域，通过改变组蛋白与 DNA 的相互作用，影响染色质结构和动力学，进而调控基因表达。
非编码 RNA（ncRNA）虽不编码蛋白质，但能参与基因表达调控。例如，微小 RNA（miRNA）可通过与靶信使 RNA（mRNA）的 3’非编码区互补配对，干扰 mRNA 的翻译或稳定性，从而调节基因表达。
环境风险因素与精神分裂症的关系
环境风险因素在精神分裂症发病中起着重要作用。孕期是胎儿大脑发育的关键时期，孕期不良事件可能激活胎儿大脑中的小胶质细胞，影响后代心理健康。研究表明，孕期极端应激、饥荒等不良生活事件，会刺激肾上腺素系统改变，增加后代患精神分裂症的风险。
童年或青少年时期遭受的创伤，如虐待、忽视等，会影响应激系统，导致长期的神经发育和情绪调节困难，是精神分裂症发病的重要预测因素。慢性应激或重大应激生活事件，如失业、亲人离世等，也与精神分裂症的发病有关，尤其是对青少年和遗传易感人群影响更大。应激反应引起的激素、细胞因子水平变化和神经元可塑性改变，可能是精神分裂症发病的重要因素。此外，长期的社会排斥会增加个体心理压力，破坏社会支持系统，提高精神分裂症发作的可能性，还会导致认知缺陷、自我效能感降低和负面情绪增加。
表观遗传学与精神分裂症的关联
- DNA 甲基化与精神分裂症
- 与临床症状的关联：神经系统的发育和功能维持依赖基因表达的精准调控，DNA 甲基化介导的基因修饰影响神经元分化、成熟和神经网络形成。例如，脑源性神经营养因子（BDNF）在大脑发育和神经可塑性中起关键作用，其调控与 DNA 甲基化密切相关，且 BDNF 基因及其甲基化与精神分裂症病因显著相关。研究发现，精神分裂症患者中，GAD67、MARLIN - 1 等与神经递质相关基因存在异常 DNA 甲基化。此外，CCL17、MMP10 等基因的甲基化变化与精神分裂症认知功能障碍相关，SHANK3 启动子的高甲基化与患者阴性症状相关。
- 与治疗反应的关联：DNA 甲基化位点（DMPs）或区域（DMRs）会影响患者对治疗的反应。用抗精神病药物利培酮治疗患者时，发现 CYP46A1、SPATS2 等基因有大量 DMPs，两个显著的 DMRs 分别位于 Chr7 和 Chr9，与 PTPRN2 和 EHMT1 基因对应，表明特定基因的甲基化改变与抗精神病药物治疗反应及突触功能、神经传递有关 。最新研究还发现了 82 个与抗精神病药物治疗相关的主要甲基化位点，如 MTHFR 基因，它与精神分裂症密切相关，影响多种代谢过程，是严重精神障碍靶向治疗的热点研究领域 。不过，DNA 甲基化与治疗抵抗性精神分裂症（TRS）的关联研究结果并不一致，可能与 TRS 的病理生理特性、物种差异及组织特异性的表观遗传修饰差异有关。
- 研究展望：DNA 甲基化具有动态可逆性，有望成为精神分裂症诊断和治疗的生物标志物。它与大脑特定区域的功能改变及死后大脑样本的甲基化差异相关，表观遗传时钟也可能在精神分裂症风险因素与衰老之间建立联系。未来需整合大规模队列分析和分子机制研究，明确其在精神分裂症中的复杂作用，并转化为临床应用。
- 组蛋白修饰与精神分裂症
- 与临床症状的关联：组蛋白修饰主要有甲基化、去乙酰化、乙酰化和磷酸化四种形式。组蛋白乙酰化通常与基因表达激活相关，而组蛋白甲基化对基因表达的影响取决于修饰的氨基酸残基和程度 。组蛋白修饰模式具有组织特异性，死后大脑研究能直接显示相关神经组织的表观遗传改变。研究发现，NAD+的组蛋白去乙酰化酶（SIRT） - 1 变体增加了精神分裂症的发病风险，精神分裂症风险基因变体在额叶皮质的组蛋白 H3K4me 甲基化区域富集。此外，组蛋白修饰还与精神分裂症患者少突胶质细胞和髓鞘的易感性、认知缺陷等有关，HDAC2 在精神分裂症患者死后大脑的背外侧前额叶皮质中水平显著降低。
- 与治疗的关联：组蛋白修饰异常可能与精神分裂症的发病机制、治疗反应和遗传易感性有关。一些抗精神病药物（如喹硫平、氯氮平、利培酮等）的治疗效果与组蛋白修饰有关，组蛋白修饰酶也可能具有潜在的治疗作用。例如，长期使用氯氮平和利培酮会使小鼠额叶皮质中 mGlu2 受体基因因组蛋白去乙酰化而下调 。HDAC 抑制剂可调节基因表达，改善精神分裂症相关症状，虽然目前这类药物的应用还处于探索阶段，但显示出组蛋白修饰酶作为治疗靶点的潜力。
- 非编码 RNA 与精神分裂症
- 微小 RNA（miRNA）与精神分裂症：miRNA 是一类约 22 个核苷酸的小分子 RNA，在神经系统中参与神经元分化、突触形成等多种生命活动。在精神分裂症患者中，多种 miRNA 表达水平发生改变，可能参与多巴胺、谷氨酸等神经递质合成，BDNF 表达，氧化应激、炎症和免疫等病理生理过程。临床研究表明，miRNA 异常表达与精神分裂症的临床症状、病程和药物反应有关。例如，血浆 miR - 150 - 5p 和 miR - 3191 - 5p 变体与精神病发作相关，一些 miRNA 与治疗抵抗性精神分裂症（TRS）的症状相关，还有研究提示某些 miRNA 与精神分裂症存在因果关系，miRNA - 124 - 3p/AMPA 受体（AMPAR）通路参与了精神分裂症样行为的产生。
- 长链非编码 RNA（lncRNA）与精神分裂症：lncRNA 是长度超过 200 个核苷酸的 RNA 分子，能通过多种机制参与基因表达调控。研究发现，精神分裂症患者中特定 lncRNA 表达失调，如 Lnc - FOXF1 在患者血液中表达显著升高，LINC00461 的低表达与海马体中转录水平降低有关 ，PNKYlncRNA 在 TRS 患者中的高表达具有较强的诊断效度。此外，一些 lncRNA 的单核苷酸多态性与认知障碍相关，这些 lncRNA 可能通过影响染色质结构、miRNA 稳定性和与蛋白质的相互作用，参与精神分裂症的进展。
表观遗传调控网络
DNA 甲基化、特定组蛋白修饰和 ncRNA 等表观遗传因素之间存在复杂的相互作用，它们通过不同途径协同调节基因表达，影响大脑中的神经递质。例如，piggyBac 转座元件衍生基因 1（PGBD1）可与 lncRNA NEAT1 启动子及基因区域结合 ，异常表达的 miRNA 可能改变 DNA 甲基化模式，进而影响相关基因表达，组蛋白修饰的变化也会影响 miRNA 表达，形成复杂的表观遗传反馈调节机制。
在精神分裂症发病过程中，遗传因素、环境暴露及其相互作用可能干扰表观遗传调控网络，影响神经元分化、迁移、突触可塑性和神经传递，最终导致患者出现认知障碍、情感症状和社会功能障碍。针对表观遗传因素及其相互作用的治疗策略具有很大潜力，开发调节 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 ncRNA 表达的药物，有望恢复或优化精神分裂症患者的基因表达，改善症状并预防疾病进展。未来，精神分裂症的治疗可能更注重对基因表达的精细调控，而非仅依赖传统的神经递质系统药物调节。
组织特异性、方法学和药物因素的考量
在精神分裂症的表观遗传学研究中，组织特异性是一个重要因素。由于大脑组织获取困难，研究常使用血液或唾液作为替代样本。虽然血液样本便于生物标志物开发，但外周与中枢神经系统的表观遗传模式关系需谨慎评估，不同研究使用不同组织类型（血液、死后大脑组织、动物模型组织）可能导致研究结果相互矛盾。
药物也是影响表观遗传研究结果的关键因素。不同抗精神病药物具有不同的表观遗传特征，如氟哌啶醇倾向于增加整体 DNA 甲基化，氯氮平则促进全基因组低甲基化 ，且抗精神病药物对特定神经回路中的组蛋白修饰有选择性影响。因此，在评估研究结果时，必须考虑药物状态。
遗传学和表观遗传学研究的测量工具
随着生物信息学和统计学的发展，新的测量工具使研究人员能够更精确地分析大型数据集，揭示遗传变异与复杂疾病的关联，以及环境因素通过表观遗传机制对基因表达的影响。在遗传学领域，GWAS 分析方法不断优化，单细胞研究技术的发展为解决传统群体水平分析的局限性提供了可能，可深入研究精神分裂症不同细胞类型的疾病相关变化和患者间的差异 。EWAS 技术和分析方法的进步为理解精神分裂症带来了新机遇，多组学数据与临床信息的整合有望实现更精准的诊断。
研究的局限性
本综述存在一些局限性。不同研究的方法和研究人群存在异质性，难以直接比较结果；可能存在发表偏倚，阴性结果发表较少；部分研究样本量较小，尤其是生物标志物识别研究；引用综述文章时虽尽力区分原创研究结果和综述结论，但仍可能存在误读风险；外周组织研究结果在多大程度上反映大脑特异性表观遗传变化尚不确定。未来结合多种组织类型和先进单细胞技术的研究，可能有助于克服这些局限性。
研究结论
表观基因组关联研究（EWAS）革新了人们对精神分裂症表观遗传景观的认识，全基因组甲基化数据与临床信息的整合为疾病机制和治疗反应提供了新见解。未来研究应利用这些发现，开发个性化的治疗方法，进一步探索表观遗传学在精神分裂症中的作用，推动精神分裂症的诊断、治疗和预防取得新进展。
