综述：雄激素 —— 骨骼肌中的 “衰老魔杖”

《Cell Communication and Signaling》：Androgens as the “old age stick” in skeletal muscle

这篇综述聚焦雄激素在骨骼肌衰老及肌肉减少症（sarcopenia）中的作用。详细阐述了雄激素 / 雄激素受体（AR）轴的分子机制，探讨其与衰老、肌肉减少症的关联及临床意义，还评估了靶向该轴的治疗潜力与挑战，为相关研究和治疗提供重要参考。

　　

雄激素在骨骼肌中的作用机制

雄激素在人体生理过程中扮演着多样且关键的角色，尤其在骨骼肌方面，其影响广泛而深入。雄激素属于类固醇激素，由性腺和肾上腺合成，化学结构基于胆固醇，因碳原子数量不同区别于雌激素和孕激素 。在骨骼肌的生长、发育和维持中，雄激素作用显著。它能够增强蛋白质合成，促进细胞内氨基酸循环利用，让肌纤维变得更粗壮，增加肌核数量，还能刺激卫星细胞增殖。在卫星细胞中，雄激素会提升自身受体的表达水平，增强细胞对雄激素的敏感性。而在肌纤维中，雄激素能增加肌肉质量和力量，促进葡萄糖摄取，减少氨基酸分解代谢和游离脂肪酸的摄取。

雄激素发挥作用主要依赖经典的雄激素受体（AR），AR 属于类固醇受体超家族，是一种 110KDa 的蛋白质，包含 N 端结构域、DNA 结合结构域和配体结合域 。睾酮及其代谢产物 5α - 二氢睾酮（DHT）可激活 AR，此外，还有一些激素、生长因子和肽能间接影响 AR 的活性。AR 被激活后，会通过转录和非转录两种方式调控细胞反应，最终影响细胞周期、存活、迁移、分化以及代谢变化。

在转录调控方面，AR 通过与雄激素反应元件（ARE）结合，调控靶基因的表达。研究发现，AR 在骨骼肌细胞中的转录作用与肌肉分化和功能密切相关，例如，Myocyte enhancer factor 2 (Mef2) 家族转录因子与 AR 存在功能上的相互作用，共同影响骨骼肌的发育 。通过构建不同的小鼠模型，如肌肉特异性 AR 敲除（ARKO）小鼠模型，研究人员进一步揭示了 AR 在维持肌肉质量、调节纤维类型、影响肌肉力量等方面的重要作用。不过，AR 的转录活性受多种因素影响，像共调节因子的异常、配体可用性的变化，以及 AR 蛋白水平的改变等。共调节因子包括共激活因子和共抑制因子，它们能影响 AR 介导的多种反应；而随着年龄增长，雄激素水平下降，会导致 AR 转录活性降低，同时 AR 蛋白在骨骼肌细胞中的含量也会减少，并且 AR 的降解会损害其转录活性。

除了转录调控，雄激素还能引发非转录效应。它能在靶组织的核外区域触发快速反应，激活一系列细胞内效应器，如蛋白激酶 A（PKA）、蛋白激酶 C（PKC）等，最终调控细胞周期、存活、细胞骨架变化等多种反应 。在骨骼肌细胞中，雄激素可通过膜相关信号转导途径，引发钙离子浓度升高，激活 Ras / 丝裂原活化细胞外信号调节激酶（MEK）/ 细胞外信号调节激酶（ERK）等通路。此外，雄激素还能与生长因子相互作用，如胰岛素样生长因子 1（IGF - 1），IGF - 1 是肌肉生长的重要促进因子，雄激素可通过调节 IGF - 1 的表达，激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶 - 蛋白激酶 B（PI3K - Akt）通路，促进蛋白质合成，抑制肌肉细胞凋亡。同时，雄激素还能与肌生成抑制素（Myostatin）、Notch 等信号通路相互影响，调节骨骼肌的生长和发育。

雄激素与衰老、肌肉减少症的关联

衰老过程中，骨骼肌会发生一系列变化，其中肌肉减少症是一个重要特征。肌肉减少症表现为骨骼肌质量和功能逐渐下降，这与年龄增长密切相关，通常在 65 岁以上人群中较为常见，严重影响老年人的生活质量，增加医疗负担 。雄激素水平随着年龄增长而下降，这与肌肉减少症的发生和发展紧密相连。临床研究表明，男性中低睾酮水平与肌肉减少症的发生风险显著相关，而且在 80 岁以上人群中，男性和女性肌肉减少症的发病率差异更为明显。不过，在女性中，雄激素与肌肉减少症的关系证据相对较少，但女性在衰老过程中同样会经历明显的骨骼和肌肉衰退。

雄激素在肌肉减少症的发生发展中起着多方面的作用。一方面，它对维持肌肉质量和力量至关重要，外源性睾酮补充可以增加肌肉质量和腿部力量 。另一方面，雄激素还参与调节肌肉的代谢过程，影响肌肉的有氧能力。随着年龄增长，老年人的有氧能力下降，而睾酮治疗能够改善这一状况，进一步证明了雄激素在肌肉减少症中的重要作用。

肌肉减少症并非孤立存在，它常与其他疾病或综合征相伴，如骨质疏松、胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合征等 。这些疾病相互影响，形成复杂的病理网络。例如，雄激素水平下降不仅会导致肌肉减少症，还可能引发骨质疏松，因为雄激素能够调节骨吸收和基质沉积，与骨矿物质密度呈正相关 。同时，低雄激素水平与肥胖、胰岛素抵抗也密切相关，肥胖会导致雄激素水平进一步降低，形成恶性循环。此外，雄激素还参与调节炎症和免疫反应，在肌肉减少症患者中，常伴有炎症因子水平升高，而雄激素具有抗炎作用，能够抑制促炎细胞因子的产生，增强抗炎细胞因子的表达。

靶向雄激素 / AR 轴治疗肌肉减少症的策略

鉴于雄激素在肌肉减少症中的关键作用，靶向雄激素 / AR 轴成为治疗肌肉减少症的重要策略。目前，主要的治疗方法包括睾酮替代疗法（TRT）和使用选择性雄激素受体调节剂（SARMs）。

睾酮替代疗法在临床应用中存在争议。在健康男性中，超生理剂量的睾酮联合抗阻训练，能够显著增加瘦体重、肌肉大小和力量，显示出睾酮强大的合成代谢特性 。然而，对于老年男性，TRT 的效果存在差异。一方面，它可以改善性功能、减轻抑郁症状、增加骨矿物质密度和纠正贫血 。但另一方面，TRT 可能会增加心血管事件的风险，如高血压、水肿、心肌梗死和中风等 。而且，长期使用 TRT 还可能引发其他不良后果，如红细胞增多症、良性前列腺增生、男性乳腺增生以及前列腺癌风险增加等。因此，在使用 TRT 治疗老年肌肉减少症患者时，需要严格选择患者，并密切监测心血管事件。

为了克服睾酮治疗的局限性，SARMs 应运而生。SARMs 能够特异性地调节 AR 活性，对肌肉骨骼组织具有治疗益处，同时减少全身副作用 。一些 SARMs，如 GLPG0492 和 SARM - 2F，能够增加肌肉质量，减少脂肪组织。不过，目前许多 SARMs 仍处于临床试验阶段，其长期疗效和对肌肉力量的影响尚不确定，部分 SARMs 还存在胃肠道紊乱、死亡率增加等问题，限制了它们的大规模应用。

此外，还有一些其他的治疗方法正在探索中。例如，通过运动和营养干预与雄激素治疗相结合，可以提高治疗效果。运动能够增强肌肉功能，营养优化可以提供肌肉生长所需的物质基础，与雄激素治疗协同作用，更好地改善肌肉健康 。同时，研究人员也在寻找新的靶点和治疗药物，如激活膜雄激素受体 GPR133 的小分子 AP503，在小鼠模型中显示出对肌肉力量的有益影响，为肌肉减少症的治疗提供了新的方向。

总结与展望

雄激素在骨骼肌的生长、发育和维持中起着不可或缺的作用，其通过复杂的信号通路和分子机制，影响着肌肉的代谢、结构和功能。随着年龄增长，雄激素水平下降与肌肉减少症的发生发展密切相关，并且与多种慢性疾病相互关联，形成复杂的病理网络。

目前，针对雄激素 / AR 轴的治疗方法，如睾酮替代疗法和选择性雄激素受体调节剂，虽然在治疗肌肉减少症方面具有一定的潜力，但也面临着安全性和有效性等诸多挑战。未来的研究需要进一步明确雄激素作用的细胞内位点，优化治疗药物的安全性和有效性，探索更合理的联合治疗方案，将药物治疗与运动、营养干预等相结合，以更好地改善老年人的肌肉健康，提高生活质量，减轻慢性疾病带来的负担。同时，深入研究雄激素与其他信号通路、免疫系统的相互作用，也将为开发更精准、更有效的治疗策略提供理论基础。