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为解决培养阴性假体周围关节感染（CN-PJIs）治疗中抗生素联用效果不明的问题，研究人员开展了万古霉素（VAN）与美罗培南（MEM）联合治疗 CN-PJIs 的体外研究。结果显示二者联用对部分细菌呈无关或拮抗作用。该研究为临床合理用药提供了重要参考。
在骨科领域，假体周围关节感染（PJI）是关节置换术后严重的并发症，会给患者带来极大痛苦，不仅增加健康风险，还会因住院时间延长导致医疗成本大幅上升。2011 年，肌肉骨骼感染学会（MSIS）制定了 PJI 诊断标准，但实际中不少最终确诊为 PJI 的患者术前或术中培养呈阴性，即 “培养阴性（CN）-PJI”。近年来研究发现，CN-PJI 的患病率高达 42.1%，这给其诊断和治疗带来巨大挑战。
随着新一代测序（NGS）技术的发展，CN-PJI 诊断取得重大突破，它能揭示 91.1% 的 CN-PJI 病例为多微生物感染。不过，治疗 CN-PJI 的关键还是合理使用抗菌药物。目前，万古霉素（VAN）联合第三代头孢菌素或碳青霉烯类药物是常用治疗方案，但 VAN 与碳青霉烯类药物在治疗 CN-PJI 中的相互作用却鲜为人知。
为了解决这一问题，新疆医科大学第一附属医院的研究人员开展了一项体外研究。他们利用 CN-PJI 的 NGS 结果，构建基于金黄色葡萄球菌（S. aureus）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）和大肠杆菌（E. coli）的单一微生物和多微生物环境，探究 VAN 和碳青霉烯类药物美罗培南（MEM）联合治疗 CN-PJI 的效果。该研究成果发表在《BMC Microbiology》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：采用肉汤稀释法测定 VAN 和 MEM 对相关细菌的最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）；运用棋盘法测定联合用药的分数抑菌浓度指数（ΣFIC）；通过调整细菌悬液浓度并培养形成生物被膜，测定最低生物被膜抑制浓度（MBIC）和最低生物被膜清除浓度（MBEC），计算分数生物被膜清除浓度指数（ΣFBEC）评估联合用药效果。
研究结果如下：
- 体外抗菌活性：在浮游菌阶段，除大肠杆菌外，VAN 对葡萄球菌的 MIC 为 1mg/L，MBC 为 16mg/L；MEM 对葡萄球菌和大肠杆菌的 MIC 和 MBC 均小于 1mg/L，抗菌活性更强。多微生物培养时，细菌耐药性增加，VAN 和 MEM 的 MIC、MBC 均升高。
- 体外联合用药效果评估：用棋盘微量稀释法评估 VAN 和 MEM 联合用药效果，发现二者联用对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌呈无关作用，对多微生物组合呈拮抗作用，其中对表皮葡萄球菌和大肠杆菌组合的拮抗作用最明显。
- 体外抗生物被膜活性：MEM 对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌生物被膜活性较高，对大肠杆菌生物被膜耐药性较强。VAN 抗生物被膜效果不如 MEM。多微生物生物被膜中，MEM 活性增强，VAN 活性降低。
- VAN 与 MEM 联合抗生物被膜活性：计算 ΣFBEC 值表明，二者联用对大肠杆菌和表皮葡萄球菌 - 大肠杆菌生物被膜呈无关作用，对其他细菌生物被膜呈拮抗作用，在表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌 - 大肠杆菌组合中拮抗作用显著。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了 VAN 和 MEM 联合治疗 CN-PJI 时的复杂抗菌效果。在浮游菌阶段，VAN 对葡萄球菌呈剂量依赖性抗菌活性，MEM 抗菌谱更广；多微生物感染时 VAN 疗效下降，MEM 仍保持较高活性，但二者联用存在拮抗作用。在生物被膜感染方面，MEM 对革兰氏阳性菌生物被膜效果较好，对大肠杆菌生物被膜效果稍弱，VAN 效果较差，且二者联用在部分情况下也表现出拮抗作用。这提示临床医生在治疗 CN-PJI 时，需谨慎选择抗生素，充分考虑病原菌、药物相互作用及感染部位药物浓度等因素。同时，研究也存在局限性，如实验菌株不能完全代表临床分离株，体外实验无法模拟人体关节复杂环境等。未来还需开展体内研究和临床试验进一步验证。总之，该研究为临床治疗 CN-PJI 提供了重要参考，有助于优化抗生素治疗方案，提高患者治疗效果。
