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这篇综述聚焦癌症放射治疗中的数学建模，详细阐述其在放射生物学、临床流程、立体定向放射外科 / 立体定向体部放疗（SRS/SBRT）、FLASH 放疗（FLASH-RT）等多方面的应用，探讨面临的挑战与机遇，对推动放疗发展意义重大。
癌症放射治疗中数学建模的重要性
放射治疗是癌症治疗的关键手段，超过半数癌症患者会接受放疗。数学建模在放疗的发展进程中至关重要，从辅助理解肿瘤生长、侵袭、血管生成和转移机制，到预测治疗反应，再到评估放疗风险与收益，它贯穿放疗的各个环节。例如，在癌症生物学研究里，数学模型能帮助科研人员洞悉肿瘤细胞增殖规律，从简单的指数增长模型到考虑多种生物因素的复杂模型，不断演进。而在放射生物学方面，线性二次（LQ）模型是理解辐射对细胞影响的基础框架，通过它计算的生物有效剂量（BED），能对不同放疗方案进行量化评估，为治疗决策提供重要依据。
数学建模的方法分类
数学建模方法多样，从简单的算术公式如 LQ 模型，到复杂的微分方程和机器学习方法。微分方程可依据变量和运算方式分为常微分方程（ODE）、偏微分方程（PDE）、积分微分方程（IDE）和随机微分方程（SDE）。ODE 常描述细胞数量随时间的变化，像肿瘤细胞生长模型；PDE 则用于刻画多变量的空间 - 时间动态，比如 FLASH 放疗中氧气消耗和再氧合过程。模型还能分为确定性模型和随机模型，确定性模型结果可预测，随机模型则包含随机性和变异性。此外，根据变量类型，模型又有连续型和离散型之分，离散型模型能从单细胞层面探究治疗反应。
癌症生物学和经典放射生物学模型
在癌症生物学领域，数学模型不断发展以描述肿瘤生长的复杂过程。早期的指数增长模型虽简单，但未考虑实际限制因素。后来的逻辑斯蒂增长模型和 Gompertz 模型引入承载能力概念，更贴合实际。在肿瘤侵袭和转移方面，时空建模方法借助 PDE 等工具，模拟癌细胞在组织中的扩散、细胞外基质（ECM）的降解以及与微环境的相互作用。多尺度数学模型则能从细胞、组织和系统层面全面研究癌症转移。
放射治疗的基础是辐射杀伤细胞，这一过程涉及放射生物学的 5 个 “R”：放射敏感性（Radiosensitivity）、修复（Repair）、再氧合（Reoxygenation）、重分布（Reassortment/Redistribution）和再增殖（Repopulation）。数学建模在解释辐射剂量与细胞杀伤 / 存活关系，以及梳理 5 个 “R” 之间的复杂相互作用中发挥着核心作用。
LQ 模型是描述细胞辐射存活的经典模型，它通过指数衰减形式，结合线性项和二次项，反映辐射剂量对细胞存活的影响。基于 LQ 模型计算的 BED，可对不同分割方案进行归一化比较。不过，LQ 模型也存在局限性，它未充分考虑再氧合和重分布等因素，在高分割剂量或高剂量率情况下，其适用性受到质疑。为此，人们开发了一些修正模型和替代模型，如线性二次线性（LQL）模型和通用生存曲线（USC）模型。
除了 LQ 模型，还有其他描述辐射对细胞影响的模型，如单 hit 模型、多靶点单 hit 模型和致死 - 潜在致死模型等。这些模型从不同角度解释辐射效应，为研究辐射生物学提供了多种视角。同时，氧气增强比（OER）和相对生物效应（RBE）等指标，分别描述了氧气和不同辐射类型对辐射效果的影响，与其他模型相互补充，共同完善对辐射生物学的理解。
肿瘤控制概率（TCP）和正常组织并发症概率（NTCP）模型在肿瘤和组织层面量化放疗效果和毒性风险。TCP 常用逻辑斯蒂模型和 Poisson 模型，NTCP 则有 Lyman - Kutcher - Burman（LKB）模型、临界体积（CV）模型等。这些模型基于临床和实验数据拟合，常被用于评估剂量 - 毒性关系，指导临床治疗计划的制定。为解决非均匀剂量分布的问题，等效均匀剂量（EUD）模型也被广泛应用。
现代放疗临床流程中的数学方法和模型
现代放疗借助患者的三维体积图像制定个性化治疗方案，数学技术和计算工具在这一过程中不可或缺。在辐射剂量计算方面，蒙特卡罗模拟是金标准，此外还有铅笔束、卷积叠加等多种算法。逆计划优化常用线性规划、模拟退火等方法，机器学习也逐渐应用于自动化治疗计划制定，减少人工干预。
在图像相关处理中，数学方法用于图像生成、处理和增强，如傅里叶变换和各种滤波算法。图像配准通过有限元方法和 B 样条方法等，实现不同模态图像间解剖结构的精确对齐。自动分割则借助卷积神经网络（CNN）等机器学习模型，提高分割精度和效率。在放疗实施过程中，数学建模可用于呼吸运动预测和管理，提高治疗准确性。同时，基于图像的组织尺度模型结合 MRI、PET 等定量成像模态，将生物学信息与患者个体数据融合，优化放疗方案。
时间和空间分割放疗的数学方法和模型
放疗剂量分割有利于正常组织修复，不同组织对辐射的反应不同，肿瘤一般属于早期反应组织，正常组织多为晚期反应组织。低分割放疗近年来受到关注，它减少了治疗次数，提高了患者便利性和成本效益，在某些情况下还能增强癌症控制效果。但当分割剂量超过一定阈值（8 - 10 Gy），如在 SRS/SBRT 中，经典模型（如 LQ 模型）对剂量 - 效应的模拟准确性受到质疑。因为高分割剂量可能使 DNA 修复机制饱和，损伤血管并触发免疫反应，与 LQ 模型的假设不符。
为更准确地描述细胞对低分割治疗的反应，人们对经典模型进行了改进，如 LQL 模型引入额外线性项，考虑高剂量下亚致死损伤修复机制的饱和；USC 模型结合 LQ 模型和多靶点模型的优势，在不同剂量范围内都有较好的适用性。还有许多研究针对低分割放疗建立了数学模型，探索肿瘤生长和治疗反应的规律，平衡模型准确性和临床实用性。
数学建模还用于研究常规、低分割、高分割以及空间分割放疗，为这些治疗方式的有效性提供临床和临床前证据支持。尽管 LQ 模型因其简单性和适用性仍被广泛使用，但人们越来越倾向于采用更复杂的模型，综合考虑分割剂量效应、缺氧和细胞异质性等因素，以优化治疗计划，提高肿瘤控制概率，实现个性化治疗。
FLASH 放疗的数学方法和模型
FLASH 放疗（FLASH - RT）是一种新兴的放疗概念，它以超高剂量率（>40 Gy/s，而传统放疗为 0.01 - 0.4 Gy/s）进行治疗，在临床前研究中显示出减少正常组织损伤、保护健康组织的潜力。目前，FLASH - RT 在光子和粒子治疗系统（如质子、电子和重离子）方面都有研究，相关人体临床试验也在进行中。
然而，FLASH - RT 的作用机制仍存在争议，主要理论有氧消耗理论、免疫反应理论和 DNA 损伤反应理论等。氧消耗理论认为，FLASH - RT 能使正常组织短暂缺氧，降低其放射敏感性，而肿瘤组织本身处于缺氧状态，受影响较小。基于这些理论，数学建模成为研究 FLASH - RT 的重要工具。
研究人员运用多种数学方法对 FLASH - RT 进行研究。例如，通过量纲分析估计实现 FLASH 效应所需的最小剂量率；利用蒙特卡罗模拟研究分子动力学，确定氧消耗的时间尺度；运用 PDE - 基于的数学模型分析组织中的氧分布。这些研究为理解 FLASH - RT 的剂量率要求和对组织氧合的影响提供了理论依据，但仍需进一步研究来全面阐释其效应并优化临床应用。
放疗与免疫治疗和免疫肿瘤学结合的数学方法和模型
放疗虽主要是局部治疗，但可通过循环系统产生全身效应，对免疫系统既有刺激作用，也有抑制作用。放疗能触发肿瘤细胞释放抗原和炎症因子，诱导免疫原性细胞死亡，激活或抑制免疫细胞，调节肿瘤微环境，还可能引发远隔效应，即照射一处肿瘤可使远处转移瘤退缩。
数学建模在探索放疗与免疫肿瘤学和免疫治疗的结合方面发挥着关键作用。由于放疗与免疫系统的相互作用复杂，受剂量、分割方式、时间、剂量率、氧效应和 LET 等多种因素影响，多种数学模型被提出用于研究这些复杂关系。这些模型研究了放疗与免疫治疗联合使用时对肿瘤生长的影响，预测患者的辐射免疫评分和治疗反应，分析不同治疗顺序的效果等，为联合治疗提供了理论支持。
数学建模与数字孪生
数字孪生是一个有前景的研究方向，它通过实时数据对物理实体进行虚拟复制，实现对实体的实时监测、分析、设计、规划和优化。在放疗领域，数字孪生研究和应用刚刚起步，但预计未来几年将快速发展。
数学模型在数字孪生中起着核心作用，它可以描述基于机制的模型、表征不确定性、模拟不同复杂程度的情况以及整合多尺度数据。在放疗实践中，数字孪生已被用于个性化肿瘤生长和治疗反应模型，基于 MRI 数据预测放疗结果，并据此调整放疗方案。在放射性药物治疗和诊断中，基于蒙特卡罗模拟和药代动力学建模的数字孪生为精确的个体化辐射剂量测定提供了新方向。数字孪生概念也被引入 FLASH - RT 建模和质子自适应放疗中，考虑解剖学不确定性和变异性，优化放疗应用。
挑战、机遇与展望
数学建模在放疗中意义重大，但也面临诸多挑战。模型存在不确定性，一些更先进的模型难以在临床实践中推广应用，不同数据尺度的有效整合也面临困难，以应对肿瘤和患者的异质性。放疗临床实践目前主要依赖经典模型，这些模型中的不确定性常被忽视或简单用边界概念处理。随着放疗技术的发展，模型不确定性的影响逐渐受到重视，但新模型在处理异质性数据时仍可能表现不佳。由于模型复杂性和不确定性，先进模型在临床替代经典模型的进程缓慢。此外，多尺度、多模态数据整合虽对放疗研究和应用至关重要，但目前仍处于起步阶段。
尽管面临挑战，癌症放疗数学建模领域仍充满机遇。数学建模可用于深入研究 FLASH - RT、SRS/SBRT、SFRT 和免疫放疗等先进放疗方式的机制，利用不断增长的医疗数据优化放疗和癌症治疗。通过整合患者的功能和分子成像数据、放射组学和深度学习提取的特征、基因组和免疫分型信息等，数学建模有望进一步优化放疗方案，提高治疗效果，推动放疗进入个性化和优化的新时代。
结论
数学建模在癌症放疗中应用广泛，涵盖放射生物学、临床流程、各种放疗技术以及放疗与免疫治疗结合等多个方面。随着放疗技术的不断发展和医疗数据的日益丰富，数学建模的重要性将愈发凸显。它将在整合多尺度和多模态医学数据、推动精准和个性化癌症治疗方面发挥关键作用，为癌症放疗的进一步发展提供有力支持。
