褐藻糖胶通过肠 - 血 - DRG 轴减少中性粒细胞胞外陷阱积累并缓解化疗诱导的周围神经病变：一种潜在的治疗新策略

化疗诱导的周围神经病变（CIPN）治疗手段有限，为解决这一问题，研究人员开展了以褐藻糖胶（Fucoidan）为切入点的研究。结果发现，Fucoidan 可促进 SR-A1 介导的 LPS/HMGB1/NETs 吞噬，维持肠道微生物稳态，这为 CIPN 治疗提供了潜在策略。

　　在癌症治疗的战场上，化疗虽能对抗肿瘤，却也带来了不小的 “副作用战场”，化疗诱导的周围神经病变（CIPN）就是其中之一。CIPN 会引发患者肢体麻木、疼痛等症状，严重影响生活质量，可目前针对它的治疗手段却极为有限，医生常常只能选择暂停或延迟化疗，这无疑给癌症治疗增添了难题。因此，探寻 CIPN 的发病机制，找到新的治疗方法迫在眉睫。

南京医科大学等机构的研究人员勇挑重担，针对 CIPN 展开了深入研究，相关成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上。他们发现，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）在 CIPN 发病过程中扮演着关键角色，而脂多糖（LPS）和高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）是诱导 NETs 形成的重要因素。于是，研究人员将目光聚焦在抑制 NETs 形成上，期望借此缓解 CIPN。最终发现，褐藻糖胶（Fucoidan）可通过上调清道夫受体 A1（SR-A1）的表达，促进巨噬细胞对 LPS/HMGB1/NETs 的吞噬，同时维持肠道微生物稳态，这为 CIPN 的治疗带来了新的希望。

研究人员在此次研究中，主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过建立 CIPN 小鼠模型，模拟临床化疗诱导的周围神经病变情况；其次，利用 RNA 测序技术，分析相关基因表达变化；再者，借助 16S rRNA 测序分析肠道微生物多样性；最后，采用免疫荧光染色、蛋白质免疫印迹等实验技术，检测蛋白表达水平。

研究结果如下：

1. CIPN 患者血液中 LPS/HMGB1/NETs 积累与微循环障碍：测量癌症患者化疗前后血浆中组蛋白 H3（H₃Cit，NET 形成的标志物）等指标，发现化疗后血浆中 H₃Cit、LPS、HMGB1 含量增加，且与 CIPN 患者的 VAS 评分呈正相关，同时化疗还导致血液中组织因子（TF）积累、手部血液循环减少、基质金属蛋白酶 9（MMP9）活性增强，表明 LPS/HMGB1 是 NET 形成的关键上游诱导剂，促进了 CIPN 的发生。
2. L-OHP 诱导 CIPN 小鼠 LPS/HMGB1/NET 积累和微循环紊乱：给 B6/C57 小鼠连续注射奥沙利铂（L-OHP）建立 CIPN 小鼠模型，发现 L-OHP 诱导小鼠机械性超敏反应，增加血液和背根神经节（DRG）中 H₃Cit 水平，导致体内高凝状态、微循环障碍，激活 MMP9，同时 L-OHP 还使小鼠血浆和 DRG 中 LPS、HMGB1 水平升高，引起肠道损伤和通透性增加。
3. 巨噬细胞 SR-A1 介导的 LPS/HMGB1 清除功能障碍诱导 CIPN：从野生型（WT）小鼠提取骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs），用 L-OHP 刺激后，发现巨噬细胞对 LPS/HMGB1 的吞噬能力下降，SR-A1 表达降低。在体内，L-OHP 也抑制小鼠肠道和 DRG 中 SR-A1 受体表达。敲除 SR-A1 基因的小鼠在注射低浓度 L-OHP 后，CIPN 发生更快，机械性疼痛更严重。
4. Fucoidan 上调巨噬细胞 SR-A1 表达以缓解 CIPN：研究发现 Fucoidan 能上调 SR-A1 受体表达，促进 BMDMs 对 FITC-LPS 和 FITC-HMGB1 的吞噬，改善 BMDMs 的吞噬功能。在体内，Fucoidan 缓解了 L-OHP 诱导的机械性痛觉过敏，降低了 CIPN 小鼠血浆和 DRG 中 LPS、HMGB1、H₃Cit 水平，抑制 NET 形成，减轻循环障碍，降低 MMP9 活性，还防止了 L-OHP 诱导的肠道通透性增加。
5. SR-A1 在 Fucoidan 治疗 CIPN 中的关键作用：利用 SR-A1 敲除小鼠研究发现，敲除 SR-A1 后，Fucoidan 对 LPS/HMGB1、MMP-9、TF 水平的影响消失，小鼠疼痛阈值降低，DRG 中 LPS、H₃Cit 积累增加，TF 表达和 MMP-9 活性增强，同时 Fucoidan 对肠道的保护作用也被取消，表明 SR-A1 在 Fucoidan 治疗 CIPN 过程中起着关键作用。
6. Fucoidan 依赖 SR-A1 促进 BMDMs 对 NETs 的吞噬清除：研究发现 Fucoidan 能依赖 SR-A1 吞噬已生成的 NETs，敲除 SR-A1 或阻断 NETs 上的 HMGB1 结合位点，Fucoidan 的这种作用消失，表明 HMGB1 可能是 SR-A1 识别 NETs 的位点，帮助 Fucoidan 促进巨噬细胞对 NETs 的吞噬清除。
7. Fucoidan 通过 p62/Keap1/Nrf2 信号通路上调 SR-A1 表达：对 BMDMs 进行 RNA 测序分析，发现 Fucoidan 处理后 p62 基因表达上调。进一步研究表明，Fucoidan 通过促进 p62 与 Keap1 竞争结合 Nrf2，使 Nrf2 进入细胞核，调节 SR-A1 转录，从而上调 SR-A1 表达。
8. Fucoidan 调节肠道菌群并减缓 CIPN 进展：对小鼠粪便进行 16S 测序分析，发现 Fucoidan 增加了肠道菌群的丰度和多样性，提高了拟杆菌门与厚壁菌门的比例，调节了肠道菌群组成，减少了 LPS 的产生和积累，保护了肠道黏膜屏障，有助于治疗 CIPN。

综合来看，研究结论表明 Fucoidan 可通过 p62/Keap1/Nrf2 信号通路上调 SR-A1 表达，促进巨噬细胞对 HMGB1/LPS/NETs 的吞噬，维持肠道微生物稳态，进而缓解 CIPN。不过，研究也存在一定局限性，比如 Fucoidan 调节 p62 表达的具体分子机制尚未完全明确。但此次研究为 CIPN 的治疗提供了新的思路和潜在的治疗方法，有望在未来改善 CIPN 患者的治疗现状，减轻患者痛苦。