基于 PBPK 模型推进包容性医疗：探究 CYP 基因型和酶个体发育对哺乳期婴儿文拉法辛及活性代谢物暴露的影响

《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》：Advancing inclusive healthcare through PBPK modelling: predicting the impact of CYP genotypes and enzyme ontogenies on infant exposures of venlafaxine and its active metabolite O-desmethylvenlafaxine in lactation

为解决哺乳期女性使用文拉法辛时缺乏用药指导的问题，研究人员开展了 “Advancing inclusive healthcare through PBPK modelling” 主题研究。结果表明，CYP 多态性和酶个体发育影响婴儿暴露，且婴儿暴露低于不良事件阈值，有助于临床决策。

　　在产后阶段，抑郁症和焦虑症困扰着约 15 - 20% 的女性，而母乳喂养的普及使得越来越多女性需要在哺乳期使用抗抑郁药物时获取专业建议。文拉法辛（Venlafaxine）作为一种强效且选择性的神经元 5 - 羟色胺 - 去甲肾上腺素再摄取抑制剂，常用于治疗重度抑郁症。然而，目前关于哺乳期使用文拉法辛的风险和益处缺乏明确指导，这使得临床医生和患者难以做出明智决策。在此背景下，Certara UK Limited 的研究人员 Xian Pan 和 Karen Rowland Yeo 开展了相关研究，论文发表在《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。他们运用 Simcyp（版本 21）群体 PBPK 模拟器构建文拉法辛和 O - 去甲文拉法辛（ODV）的 PBPK 模型。通过收集多个临床研究的个体药代动力学数据，包括母乳喂养母亲及其婴儿、健康成人的相关数据，以及药物相互作用研究数据等，对模型进行验证。同时，利用虚拟人群模拟不同场景，评估各种因素对文拉法辛和 ODV 暴露的影响。

研究结果如下：

1. 健康成人中文拉法辛和 ODV 暴露的预测：模拟健康成人静脉或口服文拉法辛后的血浆浓度 - 时间曲线，与观察数据吻合良好。CYP2D6 慢代谢者（PMs）中文拉法辛浓度较高，ODV 暴露较低，但两者活性成分联合暴露在 CYP2D6 广泛代谢者（EMs）和 PMs 中相似。
2. 哺乳期母亲中文拉法辛和 ODV 浓度 - 时间曲线的预测：预测的哺乳期母亲血浆中文拉法辛和 ODV 浓度 - 时间曲线与临床研究中个体曲线一致。
3. CYP2D6、CYP2C9 和 CYP2C19 多态性对 IDD 和 RIDD 的影响：模拟发现，CYP2D6、CYP2C9 和 CYP2C19 多态性影响母亲乳汁中文拉法辛和 ODV 暴露。所有 EMs 中联合活性成分的平均估计婴儿日剂量（IDD）为 0.131mg/kg/ 天，所有 PMs 中为 0.259mg/kg/ 天；平均相对婴儿日剂量（RIDD）在所有 EMs 中为 3.8%，在所有 PMs 中为 7.6%。
4. 母乳成分生理异质性对文拉法辛和 ODV 暴露的影响：敏感性分析显示，母乳脂肪含量和 pH 值变化影响文拉法辛和 ODV 的预测 M/P 比。脂肪含量增加使 M/P 比升高，pH 值降低使 M/P 比升高。
5. 母乳喂养婴儿中文拉法辛和 ODV 浓度 - 时间曲线的模拟：模拟婴儿血浆浓度 - 时间曲线，考虑多种因素后，发现婴儿活性成分暴露在 CYP2D6、CYP2C9 和 CYP2C19 的 PM 母婴对中更高，但仍低于成人和儿童不良事件报告阈值。

研究结论和讨论部分指出，本研究构建的 PBPK 模型能有效描述文拉法辛和 ODV 的代谢过程。尽管部分 PM 母亲的最大预测 RIDD 超过 10% 的安全阈值，但最大预测 IDD 远低于毒性阈值。该模型考虑了多种复杂因素，有助于研究人员探究哺乳期母亲和婴儿文拉法辛和 ODV 暴露的潜在变异性来源。即使在极端情况下，婴儿文拉法辛和 ODV 联合暴露也未达到严重毒性水平。研究数据可补充现有临床哺乳期数据，帮助临床医生和患者更全面地了解哺乳期使用文拉法辛的风险和益处，从而做出更明智的用药决策，对推进包容性医疗具有重要意义。