KCNQ4基因新变异与感音神经性听力损失：频率、特征及意义探究

《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》：Hearing loss secondary to novel variants of the KCNQ4 gene

为探究 KCNQ4基因致病变异、可能致病变异和意义未明变异在不明原因感音神经性听力损失（SNHL）患者中的频率和临床特征，研究人员对西班牙北部患者开展前瞻性观察研究。结果发现其变异率低，多为双侧、进行性感音神经性听力损失，部分患者适合人工耳蜗植入，为遗传咨询提供依据。

　　在人类的听觉世界里，听力损失是一个不容忽视的健康问题。其中，感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss，SNHL）影响着众多人的生活质量。而钾离子电压门控通道（KCNQ）基因在听觉系统中扮演着重要角色，其编码的蛋白质是钾离子通道的一部分，参与神经元兴奋性的调节，尤其是在耳蜗的感觉细胞中。KCNQ₄基因的杂合变异与孤立性感音神经性听力损失（DFNA2A）相关，然而，目前对于 KCNQ₄基因变异在不同人群中的频率以及相关患者的临床特征，仍缺乏足够清晰的认识。为了填补这些知识空白，来自西班牙坎塔布里亚地区医院和大学的研究人员 Rocío González-Aguado、Julia Fernández-Ense?at 等人开展了一项研究，相关成果发表在《European Archives of Oto-Rhino-Laryngology》杂志上。

研究人员开展了一项为期 6 年的前瞻性观察研究。研究对象为西班牙北部一家三级医院中患有病因不明的双侧感音神经性听力损失患者。筛选标准包括双侧感音神经性听力损失、怀疑遗传因素（如家族史、特征性听力曲线、听力损失程度超出年龄相关预期）且病因未知。研究中，研究人员为每位患者记录临床和家族病史信息，进行全身检查、听力测试，对携带 KCNQ₄基因变异的患者还进行额外检查以排除综合征性听力损失。基因分析采用下一代测序（Next-generation sequencing，NGS）技术，对与听力损失相关的基因面板进行检测，包括 KCNQ₄基因，之后对测序结果进行生物信息学分析和变异分类。

研究结果如下：

1. 变异频率与类型：在 370 名患者中，8 名（2.16%）检测到 KCNQ₄基因变异，其中 7 名（1.89%）携带致病或可能致病变异，分别为 c.777_778delinsCC、c.626T>G 和 c.778G>C，这些变异此前均未被报道；1 名携带意义未明变异（c.419T>C）。所有变异均呈现常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传模式。
2. 听力损失特征：所有患者均表现为轻度至重度、进行性、双侧感音神经性听力损失，以高频为主。发病年龄各不相同，多在成年期发病，部分病例听力损失轻微不对称。通过对患者不同时期听力图对比，建立线性回归模型发现，听力损失程度（dB）与年龄（岁）的关系为：Degree of hearing loss (MEAN) in dB = 0.605×AGE (years)+32.506（R2 = 0.4633），即听力损失随年龄增长而加重。
3. 其他检查结果：对部分患者进行的听觉脑干反应（Auditory brainstem response，ABR）测试显示符合耳蜗性感音神经性听力损失模式。患者均未报告前庭病变症状，对两名患者进行的视频眼震电图和视频头脉冲测试结果正常。对 3 名患者进行的计算机断层扫描未发现内耳畸形，也未观察到综合征性听力损失的迹象。
4. 治疗情况：6 名携带致病变异的患者最初接受了助听器适配，其中 1 名随后接受了人工耳蜗植入（Cochlear implant，CI），术后言语理解能力良好。还有 4 名患者符合人工耳蜗植入条件，但拒绝手术，其中 1 名因兄弟植入后出现眩晕而担忧。

研究结论和讨论部分指出，在该研究的社区人群中，KCNQ₄基因的致病变异或可能致病变异频率为 1.8%，与其他西班牙地区及欧洲研究结果相近，但在部分人群（如日本、中国台湾）中该基因致病变异并不罕见。研究中发现的多数变异为新变异，尽管变异不同，但患者表型相似，均为双侧感音神经性听力损失，以高频为主，发病年龄和严重程度存在差异，且听力损失进展缓慢。多数患者未出现前庭功能障碍，内耳影像学检查多无异常。虽然研究存在样本量小、缺乏对家族成员研究、结果可能不具广泛代表性、未设对照组和进行功能分析等局限性，但首次详细描述了西班牙北部地区 KCNQ₄基因突变患者的听觉表型，为遗传咨询提供了重要参考，有助于临床医生更好地了解此类听力损失的特点，为患者提供更精准的诊断和治疗建议。同时，也为后续进一步研究 KCNQ₄基因变异与听力损失的关系奠定了基础，推动了该领域的发展。