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为探究别嘌醇（allopurinol）与肝细胞癌（HCC）的潜在关联，研究人员开展了孟德尔随机化（MR）分析及相关研究。结果发现，别嘌醇使用与 HCC 风险增加存在因果关系，痛风起重要介导作用。这为 HCC 的防治提供了关键依据123。
在医学研究的长河中，肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）宛如一颗 “定时炸弹”，严重威胁着人类健康。它是成人中最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，在全球范围内，其发病率和死亡率都呈上升趋势，预测到 2040 年，全球肝癌相关死亡病例可能超过 130 万。这一严峻形势迫切需要深入探究其相关风险因素，以制定有效的预防和干预策略
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与此同时，癌症患者常伴有代谢紊乱，比如高尿酸血症和痛风。别嘌醇作为常用药，既能降低尿酸浓度，又能预防肿瘤溶解综合征，但它在慢性肝病或 HCC 患者中的应用却充满争议。一些研究表明其可能存在肝毒性，而且它与癌症风险之间的关系也不明确。以往的流行病学研究受样本量和方法学限制，无法确定别嘌醇使用与 HCC 风险之间的关系。为了攻克这些难题，来自深圳大学健康科学中心、香港大学深圳医院等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Discover Oncology》上567。
研究人员开展了一系列研究。首先，利用 IEU OpenGWAS 项目的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据，选取合适的工具变量（Instrumental Variables，IVs）进行孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析，以此探究别嘌醇与 HCC 之间的因果关系。接着，研究潜在的中介因素，像痛风、肝脏脂肪等。还从 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库获取数据，进行转录和生存分析，研究黄嘌呤脱氢酶（Xanthine Dehydrogenase，XDH）的作用48。
研究结果如下：
- 工具变量选择：精心挑选出 13 个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism，SNP）用于别嘌醇与 HCC 的关联分析等研究，且所有 SNP 的 F 统计量均超过 10，这表明研究具有较强的统计学效力和工具变量有效性9。
- MR 分析结果：通过两样本 MR 分析发现，别嘌醇使用与 HCC 风险增加呈显著正相关（OR=1.013，95% CI 1.004 - 1.023，p=0.006）。同时，痛风、肝脏脂肪等因素也与 HCC 风险存在相关关系，而反向 MR 分析显示 HCC 与别嘌醇暴露之间无反向因果关系10。
- 敏感性分析：运用多种统计方法进行验证，结果表明数据不存在显著的水平多效性和异质性，研究结果稳健可靠11。
- 中介分析：确定痛风为别嘌醇与 HCC 关系的中介变量，其介导了 61.6% 的别嘌醇对 HCC 的影响，中介效应值为 0.008 12。
- 转录和生存分析：XDH 在 HCC 肿瘤组织中表达下调，高表达 XDH 的 HCC 患者中位生存期更长，死亡率风险降低 37.6%，且 XDH 表达随肿瘤分期进展而下降13。
综合来看，该研究揭示了别嘌醇与 HCC 之间存在因果关系，痛风是潜在的中介因素，而且 XDH 表达水平与 HCC 患者预后密切相关。这一成果意义重大，为临床医生在给 HCC 患者或有 HCC 风险的患者使用别嘌醇时提供了重要参考，提醒医生要谨慎评估风险与收益。不过，研究也存在一些局限性，如未分析其他降尿酸药物与 HCC 风险的关系，且数据主要来源于欧洲人群。未来还需要进一步研究，以更全面地了解别嘌醇对 HCC 发展的影响机制，优化 HCC 患者的治疗策略1415。
