肠道大肠杆菌通过增加循环 STAMBP 促进肺癌：新机制与潜在防治靶点

《Discover Oncology》：Gut Escherichia coli promotes lung cancer by increasing circulating STAMBP production

为探究肠道微生物群、炎症蛋白与肺癌之间的关系，研究人员开展了孟德尔随机化（MR）分析及体外实验。结果发现肠道大肠杆菌和 Parasutterella 属与肺癌风险增加有关，大肠杆菌可通过增加循环 STAMBP 促进肺癌进展，为肺癌防治提供新视角。

　　肺癌，作为全球范围内新发病例和死亡人数占比极高的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。早期筛查虽能提升肺癌患者的生存率，但探寻更有效的防治手段仍是医学领域亟待解决的重大问题。近年来，肠道微生物群在人体健康中的重要作用逐渐受到关注，它被视为人体的第二大基因组，参与多种生理活动。研究发现，早期肺癌患者的肠道微生物群组成与健康人存在显著差异，肠道病原体增多或有益菌减少与肺癌进展相关，而且肠道微生物失衡还与炎症蛋白的异常产生有关，炎症状态又会增加肺癌风险。然而，炎症蛋白在肠道微生物群与肺癌之间的具体作用机制却尚不明确。

在此背景下，山东第一医科大学附属肿瘤医院（山东省肿瘤医院）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上，为肺癌的防治提供了新的思路和方向。

研究人员主要运用了孟德尔随机化分析和体外实验这两种关键技术方法。孟德尔随机化分析利用了遗传变异在生命周期中稳定，且等位基因随机分配不受环境和行为习惯等混杂因素干扰的特点，通过筛选合适的单核苷酸多态性（SNPs）作为风险因素的工具变量，来推断肠道微生物群、循环炎症蛋白与肺癌之间的潜在因果关系。研究使用的微生物组数据、炎症蛋白数据和肺癌结局数据均来自公开的全基因组关联研究（GWAS）数据集，涵盖了众多样本。体外实验则通过培养大肠杆菌（E. coli），获取其上清液与肺癌细胞共培养，观察细胞的变化情况。

研究结果主要包括以下几个方面：

1. 肠道微生物群与肺癌的因果关系及敏感性分析：通过对两个独立样本进行 MR 分析，发现包括 Parasutterella 属和大肠杆菌等在内的 7 种肠道微生物的丰度与肺癌相关。其中，Parasutterella 属（优势比 OR = 1.1262，95% 置信区间 CI 为 1.0089 - 1.2572，P_IVW = 0.0342）和大肠杆菌（OR = 1.1269，95% CI 为 1.0029 - 1.2663，P_IVW = 0.0446）与肺癌风险升高相关；而 Bacteroides salyersiae（OR = 0.9447，95% CI 为 0.894 - 0.9984，P_IVW = 0.0437）和 Bacteroides coprocola（OR = 0.8702，95% CI 为 0.7883 - 0.9606，P_IVW = 0.00585）与肺癌风险降低相关。进一步的敏感性分析和反向因果关系评估验证了结论的可靠性。
2. 循环炎症蛋白与肺癌的因果关系及敏感性分析：MR 分析表明，血浆中的 C - C 基序趋化因子配体 23（CCL23，OR = 1.068，95% CI 为 1.0023 - 1.138，P_IVW = 0.0423）和 STAM 结合蛋白（STAMBP，OR = 1.1901，95% CI 为 1.0529 - 1.3451，P_IVW = 0.00534）是肺癌的风险因素。敏感性分析和反向 MR 分析进一步确认了这些结果。
3. 大肠杆菌在体外促进肺癌进展：体外实验显示，大肠杆菌上清液能显著促进人肺癌细胞系 H1975 和 PC9 的增殖和活力，减少细胞凋亡，并促进细胞从 G1 期向 S 期转化，证实了大肠杆菌对肺癌发展的促进作用。
4. 大肠杆菌促进肺癌细胞中 STAMBP 基因表达：通过 Kaplan - Meier 分析发现，STAMBP 表达与肺癌患者的不良生存显著相关，高表达 STAMBP 的患者首次进展和总生存期更差。体外实验还表明，大肠杆菌上清液可增加 H1975 和 PC9 细胞系中 STAMBP 的表达，而对 CCL23 表达影响不显著，说明大肠杆菌可能通过诱导 STAMBP 表达来促进肺癌发展。

研究结论指出，大肠杆菌和炎症蛋白 STAMBP 是肺癌潜在的促癌因素，揭示了它们之间可能存在的关联。这一研究成果具有重要意义，一方面，STAMBP 可作为评估肺癌转移风险的标志物和治疗靶点，为开发肺癌治疗的新药物提供了方向；另一方面，针对大肠杆菌使用合适的抗生素，有望预防和治疗肺癌患者的感染，从而降低肺癌风险。不过，该研究也存在一定局限性，如样本仅来自欧洲人群，未进行中介效应分析，且受 MR 分析和分子机制复杂性的限制，还需进一步扩大样本量和开展深入的分子实验。但总体而言，这项研究为肺癌的防治开辟了新的研究方向，为后续的临床实践和基础研究提供了有价值的参考。