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这篇综述聚焦嗜酸性粒细胞在骨骼中的作用。它指出嗜酸性粒细胞可调节骨代谢，通过抑制破骨细胞（Osteoclasts）分化维持骨稳态，还可能促进成骨细胞（Osteoblasts）介导的骨形成等，但机制尚不完全明确，为骨生物学研究提供了新方向。
嗜酸性粒细胞的生物学特性
骨髓中的发育
嗜酸性粒细胞源自骨髓中的多能造血干细胞，在白细胞介素 - 3（IL-3）、IL-5、IL-33 和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等细胞因子作用下，分化为嗜酸性粒细胞定向祖细胞（EoPs） 。其分化受关键转录因子调控，如珠蛋白转录因子 1（GATA-1）、PU.1 和 CCAAT / 增强子结合蛋白（C/EBP）家族成员。GATA-1 在这一过程中至关重要，ΔdblGATA 小鼠模型因 GATA-1 启动子高亲和力结合位点缺失，缺乏嗜酸性粒细胞，但其他细胞谱系不受影响。成熟后的嗜酸性粒细胞进入循环系统，在 IL-5、嗜酸性粒细胞趋化因子 - 1（C-C 基序趋化因子配体 11，CCL11）、嗜酸性粒细胞趋化因子 - 2（CCL24）和嗜酸性粒细胞趋化因子 - 3（CCL26）趋化作用下迁移到外周组织。
空间适应性
以往认为嗜酸性粒细胞是寄生虫感染先天免疫反应中的攻击性效应细胞或 2 型免疫反应相关疾病的病理过程驱动者，但近年来发现其在稳态条件下的功能意义。组织驻留嗜酸性粒细胞分布广泛，在大多数成年稳态组织中数量稀少或不存在，如健康成年小鼠肺中嗜酸性粒细胞仅占总 CD45+造血细胞的约 1.5% 。然而，在小肠、子宫内膜、骨髓和胸腺等具有高周转率和干细胞活性的组织，以及发育过程和组织修复过程中，其数量会显著增加。嗜酸性粒细胞能分泌多种生物活性分子，且根据组织微环境不同，表面标记表达会发生变化，还存在具有调节或炎症特性的亚群。
骨骼的生物学特性
骨稳态
成年后骨骼停止生长，但仍不断进行重塑以维持骨骼完整性和矿物质稳态。骨重塑是一个复杂且精细调控的过程，包括激活、吸收、逆转和形成四个阶段。激活阶段，造血干细胞来源的破骨细胞祖细胞被招募到骨损伤部位，融合形成多核破骨细胞，这一过程主要受破骨细胞生成细胞因子巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子 κB 受体激活剂配体（RANKL）调控。RANKL 与破骨细胞前体上的受体 RANK 结合，激活核因子 κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）和活化 T 细胞核因子 1（NFATc1）等信号通路，调节破骨细胞分化、细胞骨架组织和吸收活性。M-CSF 通过其受体集落刺激因子 1 受体（c-Fms）促进破骨细胞祖细胞存活，并增强 RANK 及相关分子表达。
吸收阶段，成熟破骨细胞在骨表面形成富含 F - 肌动蛋白的密封带，释放质子和水解酶溶解无机骨基质，暴露有机成分，随后有机基质被溶酶体蛋白酶降解。逆转阶段，破骨细胞凋亡，间充质干细胞（MSC）来源的成骨细胞前体被招募到吸收部位，转录因子 Runx2 在成骨细胞分化中起关键作用，碱性磷酸酶（ALP）活性标志着成骨细胞祖细胞向成骨前体细胞转变。形成阶段，成熟成骨细胞合成并沉积新的骨基质成分，随后矿化，完全分化的成骨细胞高表达 osterix（Osx），分泌细胞外蛋白形成有机骨基质，即骨样组织，最终矿化。
骨稳态和骨病理中的细胞和分子参与者
破骨细胞和成骨细胞的活动平衡是维持骨稳态的关键，多种微环境因素，如细胞因子、生长因子、激素、氧水平、营养和机械力等，会影响这一平衡。生理变化，如雌激素缺乏、炎症性疾病、衰老或长期免疫调节治疗，可能打破平衡，导致破骨细胞活性增强、骨吸收过多，引发骨质疏松。RANKL 及其诱饵受体骨保护素（OPG）在调节破骨细胞中起核心作用，OPG 抑制 RANK-RANKL 相互作用，防止破骨细胞成熟和活化。炎症细胞因子如肿瘤坏死因子 α（TNFα）、IL-1β 和 IL-6 可增强 RANKL 介导的破骨细胞生成，同时影响成骨细胞功能。而 IL-4 和 IL-33 等与 2 型免疫相关的细胞因子具有骨保护作用。
嗜酸性粒细胞参与骨骼调节的新证据
嗜酸性粒细胞起源于骨髓造血干细胞，部分成熟细胞留在骨微环境中，可能对局部免疫和重塑过程起调节作用。研究嗜酸性粒细胞在组织中的功能主要借助基因工程小鼠模型，如 IL-5 转基因小鼠和多种嗜酸性粒细胞缺陷菌株 。然而，此前对嗜酸性粒细胞对骨微环境细胞和骨特性影响的研究较少。
嗜酸性粒细胞对破骨细胞的影响
研究发现，嗜酸性粒细胞缺陷的 ΔdblGATA 小鼠骨量显著降低，而高嗜酸性粒细胞的 IL-5tg 小鼠骨量增加，在疾病模型中这种差异更明显。嗜酸性粒细胞通过释放嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX）抑制破骨细胞，EPX 可降低破骨细胞内活性氧（ROS）水平，抑制 RANK-MAPK 信号通路。
在 2 型免疫激活时，嗜酸性粒细胞在关节炎小鼠关节中积累，减轻炎症和软骨下骨侵蚀，这可能源于其直接抗破骨细胞功能或在关节炎中的促消退作用。嗜酸性粒细胞还能分泌 IL-4、IL-13 和 IL-33 等细胞因子，这些细胞因子不仅可促进抗炎巨噬细胞极化，还能抑制破骨细胞分化。此外，IL-3、IL-10、IL-12 和干扰素 -γ（IFN-γ）等嗜酸性粒细胞分泌的细胞因子也具有抗破骨细胞生成潜力，但这些细胞因子在骨微环境中由嗜酸性粒细胞分泌的直接证据仍需进一步研究。同时，嗜酸性粒细胞在不同条件下也可能产生促破骨细胞生成因子，其对破骨细胞的总体影响在稳态和疾病状态下可能不同。
嗜酸性粒细胞对成骨细胞的影响
虽然嗜酸性粒细胞对间充质干细胞向成骨细胞分化及成骨细胞功能的直接影响尚不清楚，但体外研究表明，嗜酸性粒细胞过氧化物酶可刺激成骨细胞的 I 型胶原沉积和骨基质矿化。IL-5tg 小鼠出现异位骨形成和类似骨硬化的特征，提示嗜酸性粒细胞可能促进成骨细胞分化和矿化骨形成，这可能与嗜酸性粒细胞分泌的转化生长因子 -β（TGF-β）和白血病抑制因子（LIF）等细胞因子有关，但仍需进一步研究明确骨驻留嗜酸性粒细胞在成骨细胞形成和矿化骨沉积中的作用。
与骨微环境细胞的相互作用
对间充质和造血干细胞的影响
嗜酸性粒细胞能产生多种生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、神经生长因子（NGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、干细胞因子（SCF）、TGF-β 和增殖诱导配体（APRIL）等 。其中，嗜酸性粒细胞是骨桥蛋白（OPN）的重要来源，OPN 可促进间充质干细胞增殖和迁移；人类外周血嗜酸性粒细胞分泌的 SCF 对骨髓中肥大细胞分化、存活和激活起关键作用；嗜酸性粒细胞还通过产生 APRIL 和 IL-6 维持骨髓浆细胞。然而，气道炎症导致的嗜酸性粒细胞增多可能通过分泌 CCL-6 破坏造血干细胞稳态。
对血管生成的影响
血管化对骨骼完整性至关重要，嗜酸性粒细胞可分泌 VEGF 等多种促血管生成因子，在哮喘等疾病中发挥促血管生成作用，促进新血管形成 。IL-8、NGF、主要碱性蛋白（MBP）和双调蛋白（Amphiregulin）等也参与其中，IL-8 促进内皮细胞形成毛细血管样管结构，NGF 增强缺血小鼠模型的血管生成，MBP 直接促进体外和体内血管生成，Amphiregulin 支持胎儿小鼠肺内皮样细胞的内皮细胞小管形成。虽然嗜酸性粒细胞驱动的血管生成常与病理状况相关，但在维持组织稳态和整体健康方面也可能发挥有益作用。
对细胞外基质的影响
细胞外基质（ECM）为组织提供结构支持，在骨骼中确保机械稳定性。嗜酸性粒细胞可通过储存和释放 TGF-β 影响 ECM 重塑，促进气道重塑 。在体外，嗜酸性粒细胞通过分泌 TGF-β 和 IL-1β 增强成纤维细胞增殖、ECM 合成和晶格收缩。TGF-β 在骨基质沉积中也起关键作用，同时嗜酸性粒细胞还储存和释放基质金属蛋白酶 - 9（MMP-9），MMP-9 是 ECM 重塑的关键酶，对骨骼生长板血管化和骨化至关重要，此外，嗜酸性粒细胞分泌的 OPG 也参与维持骨稳态和骨病理过程，表明嗜酸性粒细胞可影响骨组织环境。
嗜酸性粒细胞对人类骨骼的影响
人体研究主要集中在呼吸系统疾病对骨健康的影响，哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者骨质疏松和脆性骨折风险增加，但这些患者常接受皮质类固醇治疗，难以区分嗜酸性粒细胞增多和疾病治疗对骨的直接影响。骨质疏松也是类风湿关节炎（RA）患者的常见合并症，研究发现健康个体和 RA 患者中嗜酸性粒细胞计数和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）水平与小梁骨量相关，但接受糖皮质激素治疗的 RA 患者中这种关系不明显。此外，针对 2 型免疫反应的生物制剂，如奥马珠单抗和美泊利单抗，与风湿性疾病发病率增加有关，哮喘和 RA 风险之间的关系存在争议，可能与哮喘表型异质性有关，未来研究需考虑药物使用和疾病内型对嗜酸性粒细胞水平与骨关系的影响。
结论与未来方向
尽管骨髓中存在稳定的嗜酸性粒细胞群体，但对其在骨稳态和疾病中作用的研究较少，这主要是由于长期以来人们认为嗜酸性粒细胞主要参与寄生虫防御和免疫病理过程。目前研究表明，嗜酸性粒细胞可与破骨细胞相互作用，调节骨吸收，还可能影响成骨细胞介导的骨形成、调节间充质和造血干细胞微环境以及影响骨微环境的血管化和细胞外基质组成。
在人类中，由于循环中嗜酸性粒细胞数量相对较少，其重要性常被忽视，但小鼠研究表明组织驻留嗜酸性粒细胞在组织稳态中起关键作用，提示人类可能也存在类似细胞。针对嗜酸性粒细胞疾病的治疗应谨慎考虑是否会消耗有益的嗜酸性粒细胞亚群。目前尚不清楚嗜酸性粒细胞疾病是否会导致炎症性和稳态性嗜酸性粒细胞共存，或病理条件是否会将稳态性嗜酸性粒细胞重编程为更具细胞毒性的表型，未来需进一步研究这些机制及其对骨健康和病理的影响。
