可播种的早期tau多聚体与细胞类型特异性转录特征相关：揭示阿尔茨海默病tau病理的分子起始事件

《Acta Neuropathologica》：Seeding-competent early tau multimers are associated with cell type-specific transcriptional signatures

编辑推荐：为解决阿尔茨海默病(AD)早期分子机制不明的问题，Imperial College London团队通过tau邻近连接实验(tau-PLA)和单核RNA测序(snRNA-seq)，发现可播种的早期tau多聚体在NFT形成前即驱动转录改变，为AD早期诊断和治疗提供新靶点。

　　在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)的早期分子事件始终是未解之谜。尽管β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和神经原纤维缠结(NFT)被视为AD的标志性病理特征，但越来越多的证据表明，tau蛋白的异常聚集可能在疾病发生发展中扮演更关键的角色。特别是近年来，可溶性tau寡聚体因其显著的神经毒性及"朊病毒样"传播特性备受关注，然而这些早期tau多聚体在AD病理级联反应中的确切作用机制仍不清楚。

Imperial College London的Rahel Feleke、Simona Jogaudaite和Elisavet Velentza-Almpani等研究人员在《Acta Neuropathologica》发表的重要研究，通过创新性地结合tau邻近连接实验(tau-PLA)、实时震动诱导转化(RT-QuIC)和单核RNA测序(snRNA-seq)技术，系统揭示了可播种早期tau多聚体的病理特征及其引发的细胞特异性转录重编程。这项研究不仅为理解AD的起始事件提供了全新视角，更为早期干预策略的开发奠定了分子基础。

研究团队首先建立了包含67例Braak 0-VI期人脑样本的队列，通过tau-PLA和多种磷酸化tau抗体(AT8、AT180、pT217等)的免疫组化(IHC)比较分析发现：在颞叶和枕叶皮层中，tau-PLA检测到的弥漫性多聚体信号比任何磷酸化tau标记更早出现，且与Braak分期呈现明确的空间对应关系。特别值得注意的是，在NFT尚未形成的脑区，tau-PLA已能检测到显著的tau-tau相互作用，提示多聚化可能是AD型tau病理的最早期事件之一。

为探究这些早期tau多聚体的功能特性，研究人员将16例新鲜冻存颞叶样本分为三组：双阴性组(无tau-PLA/AT8信号)、中间组(tau-PLA+/AT8-)和双阳性组(tau-PLA+/AT8+)。通过RT-QuIC和基于FRET的tau生物传感器细胞实验证实，中间组脑组织虽缺乏典型NFT，却表现出与双阳性组相当的tau播种活性。免疫去除实验进一步揭示，AT8抗体可显著降低两组样本的播种能力，提示磷酸化tau多聚体是主要的播种活性成分。

snRNA-seq分析揭示了惊人的转录组变化：与双阴性组相比，中间组和双阳性组在兴奋性神经元、星形胶质细胞和寡突胶质细胞中均表现出显著差异表达基因(DEG)，包括APP、MAPT、PSEN1等AD相关基因。特别值得注意的是，两组间转录谱高度相似，而差异主要集中于与双阴性组的比较中。通路分析显示，mRNA稳定性调控、线粒体蛋白导入等通路在胶质细胞中显著富集。遗传学分析更发现，上调的星形胶质细胞基因与AD遗传风险显著相关。伪时序分析则显示，反应性星形胶质细胞标志物(如GFAP、C3)的表达与tau病理进展呈正相关。

这项研究通过多组学方法首次系统证明：tau多聚化作为AD型tau病理的起始事件，在NFT形成前即可驱动细胞类型特异性的转录重编程，并具备跨细胞传播的分子基础。这些发现挑战了传统以NFT为中心的AD病理观，将研究焦点前移至更早期的可溶性tau多聚体阶段。从转化医学角度看，该研究不仅为AD早期诊断提供了tau-PLA和RT-QuIC等新型生物标志物检测策略，更揭示了星形胶质细胞等非神经元靶点在早期干预中的潜在价值。特别是中间组样本表现出的"分子前病理"特征，提示临床前AD可能存在治疗时间窗，这对开发真正有效的疾病修饰疗法具有重要指导意义。

在技术层面，该研究的创新性体现在三个方面：首先，tau-PLA技术突破了传统IHC的灵敏度限制，实现了tau多聚体的原位可视化；其次，RT-QuIC与细胞播种实验的组合提供了功能学验证；最后，snRNA-seq在单细胞分辨率上解析了tau病理的分子后果。这种多模态研究策略为神经退行性疾病的机制研究提供了范式参考。

当然，该研究也存在一些局限性，如样本量较小、缺乏纵向临床数据等。未来研究可通过扩大队列、结合液体活检和PET影像等技术，进一步验证这些发现。特别值得探索的是，早期tau多聚体是否以及如何与其他AD病理过程(如Aβ积累、神经炎症)相互作用，这将为理解AD的复杂发病机制提供更全面的视角。