新型支架重定位策略：二氢苯并咪唑并三嗪二酮（BITD）衍生物 —— 极具潜力的选择性 ALDH1A1 抑制剂

《Molecular Diversity》：A scaffold repositioning approach: dihydroBenzoImidazoTriazineDione (BITD) derivatives as selective ALDH1A1 inhibitors

醛脱氢酶 1A 亚家族（ALDH1As）在多种疾病尤其癌症中高表达，现有 ALDH1A1 抑制剂存在不足。研究人员开展新型 ALDH1A1 选择性抑制剂研究，合成含 BITD 核心的化合物，化合物 5 对 ALDH1A1 抑制效果好且具选择性，为后续优化奠定基础。

　　醛脱氢酶 1A 亚家族（ALDH1As）在多种疾病，尤其是癌症中过度表达，这使其成为治疗应用的重要靶点。有趣的是，1A1 同工酶在肿瘤起始和进展中发挥作用，被确定为癌症干细胞的生物标志物。然而，尽管前景看好，但目前的 ALDH1A1 抑制剂存在缺乏同工型选择性和脱靶毒性的问题。本研究旨在通过开发一类新型的 ALDH1A1 选择性抑制剂来解决这些限制。研究人员利用与基于靛红的 ALDH1A1 抑制剂的结构相似性，设计出含有二氢苯并 [4,5] 咪唑并 [2,1-c][1,2,4] 三嗪 - 3,4 - 二酮（BITD）核心的化合物，这是一种重新定位策略的成果。通过微波辅助方法，合成了一小系列衍生物。酶活性测定表明，在 ALDH1As 中，这些衍生物对 ALDH1A1 具有良好的同工型特异性，其中最优化合物 5 对 ALDH1A1 的酶活性抑制率达到 86%，而对 1A2 和 1A3 同工酶无抑制作用。计算机模拟研究进一步阐明了化合物 5 的结合模式，为观察到的选择性提供了合理依据。这些发现代表了开发更具选择性的 ALDH1A1 抑制剂的一种有前景的策略，为进一步的优化过程奠定了基础。