综述：血管紧张素 II 刺激和抑制性降压药对痴呆风险的比较效应：一项系统评价和荟萃分析

《GeroScience》：Comparative effects of angiotensin II stimulating and inhibiting antihypertensives on dementia risk: a systematic review and meta-analysis

本文通过系统评价和荟萃分析，对比血管紧张素 II（Ang-II）刺激和抑制性降压药（AHMs）对痴呆风险的影响。研究发现，观察性研究中，Ang-II 刺激的 AHMs 可降低全因痴呆等风险，而 RCTs 结果无显著差异，为高血压治疗与痴呆预防提供参考。

　　### 研究背景
中年高血压会显著增加痴呆风险，其中患血管性痴呆（VD）的风险提升约 60%，患阿尔茨海默病（AD）的风险增加 25%。目前高血压治疗手段多样且有效，合理使用降压药（AHMs）可能是降低痴呆风险的潜在策略。研究表明，AHMs 与降低痴呆或轻度认知障碍（MCI）风险有关，且这种预防作用似乎独立于降压效果，不同类别 AHMs 的效果存在差异。

肾素 - 血管紧张素系统（RAS）在其中起到关键作用，这就是所谓的血管紧张素假说。血管紧张素 II（Ang-II）可通过激活血管紧张素 1 型（AT1）受体降低血压，激活 AT2 受体对抗缺血，作用于 AT4 受体保护记忆。同时，血管紧张素转换酶能促进淀粉样蛋白 β（Aβ）降解，Aβ 积累则会推动 AD 的发病和进展。基于对 Ang-II 在 AT2 和 AT4 受体上活性的影响，AHMs 被分为 Ang-II 刺激和抑制两类。其中，噻嗪类利尿剂、Ang-II 受体阻滞剂（ARBs）和二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DHP CCBs）属于 Ang-II 刺激类；β - 阻滞剂（BBs）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（non - DHP CCBs）属于 Ang-II 抑制类。

然而，自血管紧张素假说提出以来，关于 Ang-II 刺激和抑制性 AHMs 对降低痴呆或 MCI 风险的研究结果并不一致。不同研究在样本量、人口统计学特征等方面存在差异，难以得出确切结论，因此需要进行全面的系统评价和定量综合分析。

研究方法

本研究按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行，并在 PROSPERO 注册（CRD42024542844）。

1. 检索策略和数据来源：借助研究馆员的帮助，基于 PEO（患者、暴露、结局）框架构建检索词，涵盖血压与高血压、AHM 暴露、痴呆相关概念。检索了 PubMed、Scopus、Embase Ovid、PsycINFO 和 CINAHL Complete 这五个数据库，检索时间从建库至 2024 年 5 月 22 日。同时，通过查阅纳入研究的参考文献列表和 Google Scholar 前 100 条检索结果进行引文分析，并联系了 7 位数据不完整研究的作者，其中 5 位回复，1 位提供的数据纳入了综述。
2. 纳入标准：根据血管紧张素假说，将 AHM 暴露分为 Ang-II 刺激、Ang-II 抑制、混合 AHMs 和其他 AHMs 四类。选取关注高血压患者的随机对照试验（RCTs）和观察性研究，这些研究需探讨全因痴呆、AD、VD 或 MCI 的发生与上述四类 AHM 使用之间的关联，且与其他组或安慰剂 / 对照组进行比较。排除患者平均或中位年龄小于 45 岁、基线时有痴呆或认知障碍、随访时间少于 1 年、未明确 AHM 暴露与结局关系的研究，以及非英文发表、编辑评论、会议摘要等类型的文献。
3. 筛选和数据提取：将检索到的记录上传至 Covidence 软件去除重复项，由两位作者独立筛选标题、摘要和全文，如有分歧则通过讨论解决。数据提取也由两位作者独立进行，使用标准化数据提取表，对于数据提取中的差异同样通过讨论解决，确保数据集的一致性和准确性。提取的数据包括研究特征、参与者特征、干预细节、结局和结果测量以及模型调整变量等。
4. 研究结局：主要结局为全因痴呆，通过医疗记录或专业人员诊断确定；次要结局包括 AD、VD 和 MCI。
5. 质量评估：运用乔安娜布里格斯研究所（JBI）的批判性评价工具评估 RCTs 和队列研究的质量，由两位评审员独立进行评估，如有争议则引入第三位评审员，最终根据有利回答问题的百分比将研究分为低、中、高质量三类。
6. 数据合成和分析：使用描述性统计总结研究特征，对主要和次要结局进行荟萃分析。由于观察性研究和 RCTs 在研究设计、方法严谨性和潜在偏倚方面存在差异，且比较组不同，因此分别进行荟萃分析。观察性研究使用风险比（HRs），RCTs 使用相对风险（RRs）来估计合并效应。采用随机效应模型和逆方差加权法计算合并估计值，并通过亚组分析和敏感性分析探讨异质性来源，评估合并估计值的稳健性。使用多种方法评估发表偏倚，所有分析均使用 STATA 18.0 软件进行。

研究结果

1. 研究选择：最终纳入 18 项研究，共涉及 1,883,283 名患者。
2. 研究和参与者特征：18 项研究中，13 项为观察性研究，5 项为 RCTs。参与者数据来源多样，包括临床环境、医疗保健数据库、研究中心和保险数据库等。参与者基线平均年龄在 58.8 - 80.5 岁之间，女性占比 1.8% - 67%。多数研究来自美国（8 项）和欧洲（6 项），其余来自亚洲（2 项）和跨大洲（2 项）。研究关注的 AHM 类别不同，结局指标包括全因痴呆、AD、MCI 等，且多数研究报告了调整后的 HRs 或计算了未调整的 HRs 和 RRs。
3. 质量评估：除 Whiteley 等人的一项研究被评为中等质量外，其余研究质量均较高，得分均≥70%。
4. 荟萃分析结果
   • 全因痴呆：Ang-II 刺激与 Ang-II 抑制性 AHMs 比较：8 项观察性研究的荟萃分析显示，与 Ang-II 抑制性 AHMs 相比，使用 Ang-II 刺激的 AHMs 可使全因痴呆风险降低 13%（HR = 0.87；95% CI = 0.82 - 0.93，p < 0.01）。敏感性分析发现研究存在较高异质性，主要受 Colbourne 等人研究的影响，排除该研究后异质性降低，但 Ang-II 刺激的 AHMs 预防痴呆的效果仍显著。亚组分析表明，在调整混杂因素、随访时间≥6.8 年、暴露于 ARBs 或 ARBs、噻嗪类和 DHP CCBs 组合的研究中，Ang-II 刺激的 AHMs 与降低全因痴呆风险显著相关，而在未调整混杂因素、随访时间 < 6.8 年、仅暴露于 DHP CCBs 的研究中无显著相关性。通过多种方法评估未发现明显发表偏倚。
   • 全因痴呆：Ang-II 刺激的 AHMs 与安慰剂 / 对照比较：4 项 RCTs 的荟萃分析显示，Ang-II 刺激的 AHMs 使全因痴呆发病率降低 8%，但差异无统计学意义（RR = 0.92；95% CI = 0.79 - 1.08，p = 0.30），且异质性较小。
   • 全因痴呆：混合 AHMs 与 Ang-II 抑制性 AHMs 比较：3 项观察性研究的荟萃分析表明，混合 AHMs 与 Ang-II 抑制性 AHMs 使用者的全因痴呆发病率无显著差异（HR = 0.98；95% CI = 0.77 - 1.24，p = 0.85），但存在显著异质性。
   • 阿尔茨海默病：5 项观察性研究的荟萃分析显示，与 Ang-II 抑制性 AHMs 相比，Ang-II 刺激的 AHMs 使 AD 风险降低 12%（HR = 0.88；95% CI = 0.86 - 0.90，p < 0.01），Barthold 等人的大样本研究对结果影响较大，排除该研究后 AD 风险降低幅度增加至 15%（HR = 0.85；95% CI = 0.77 - 0.94，p < 0.01）。
   • 血管性痴呆：3 项观察性研究的荟萃分析表明，使用 Ang-II 刺激的 AHMs 可使 VD 风险降低 19%（HR = 0.81；95% CI = 0.72 - 0.91，p < 0.01），且研究间无明显异质性。
   • 轻度认知障碍：3 项观察性研究的荟萃分析显示，Ang-II 刺激的 AHMs 与 MCI 风险降低 24% 相关（HR = 0.76；95% CI = 0.68 - 0.85，p < 0.01），研究间无显著异质性。
   
   
5. 未纳入荟萃分析的研究：Schroevers 等人的观察性研究发现，在中位随访 6.7 年时，Ang-II 刺激的 AHMs 显著降低痴呆风险，但随访 10.4 年后保护作用减弱。Tzourio 等人的 RCT 比较了培哚普利（Ang-II 抑制性 AHM）与安慰剂，发现治疗组痴呆风险略高，但差异无统计学意义。

讨论

高血压是痴呆的潜在可改变风险因素，使用 AHMs 可能降低痴呆发病率，但哪种 AHMs 对降低痴呆风险最有效尚无定论。本研究是首次基于血管紧张素假说对相关研究进行系统评价和荟萃分析，填补了文献空白。

研究结果表明，与 Ang-II 抑制性 AHMs 相比，Ang-II 刺激的 AHMs 可能降低全因痴呆风险，这可能与 Ang-II 在痴呆发病机制中的作用有关。Ang-II 抑制性 AHMs，如 ACEIs，会阻断 AT1 和 AT2 受体，升高缓激肽水平，可能导致血管炎症、氧化应激和神经退行性变；其他 Ang-II 抑制性 AHMs，如 non - DHP CCBs 和 BBs，会减少肾素释放，降低循环 Ang-II 水平。而 Ang-II 刺激的 AHMs，如 ARBs，选择性阻断 AT1 受体，同时通过增强肾素释放提高 AT2 和 AT4 受体处的 Ang-II 水平；DHP CCBs 和噻嗪类利尿剂则在不阻断 AT1 受体的情况下提高 AT2 和 AT4 受体处的 Ang-II 水平。AT2 受体在大脑功能中具有重要作用，激活 AT2 和 AT4 受体可能增强血流、降低微出血风险、预防腔隙性梗死和减少白质病变，从而发挥神经保护作用。

此外，Ang-II 刺激和抑制性 AHMs 对淀粉样蛋白代谢的影响也不同。Ang-II 抑制性 AHMs，如 ACEIs，会抑制 Aβ 降解，增加其水平，可能提高痴呆或 AD 风险；而 Ang-II 刺激剂可能通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPAR - γ）通路促进 Aβ 降解，降低淀粉样蛋白负担。

多数亚组和敏感性分析结果一致显示，Ang-II 刺激的 AHMs 与较低的痴呆风险相关，且随访时间越长，这种保护作用越明显。亚组分析还表明，Ang-II 刺激和抑制性 AHMs 的差异主要由噻嗪类和 ARBs 驱动，DHP CCBs 在亚组分析中未显示出显著的保护作用。

然而，RCTs 的荟萃分析未显示 Ang-II 刺激的 AHMs 与安慰剂 / 对照组在痴呆风险上的显著差异，这与观察性研究结果存在差异。可能是因为 RCTs 和观察性研究对 RAS 的影响不同，ACE 抑制剂阻断血管紧张素 I 向血管紧张素 II 的转化，升高缓激肽水平，可能增加痴呆风险。

本研究具有一定优势，纳入了大量患者数据，增强了研究结果的普遍性，且多数观察性研究仅纳入接受 AHM 治疗的患者，减少了潜在混杂因素。同时，通过多种方法评估未发现明显发表偏倚。但研究也存在局限性，主要结果基于观察性研究，易受指示性混杂影响；研究间存在异质性，可能源于纳入标准、结局识别、随访时间和暴露定义的差异；部分数据有限，限制了亚组分析；RCTs 数量较少，且并非专门针对痴呆进行研究；缺乏血压控制数据，无法评估血压对痴呆风险的影响；部分研究未考虑联合用药暴露情况，尽管敏感性分析表明该因素对结果无影响，但仍存在一定局限性。

结论和展望

本荟萃分析表明，与 Ang-II 抑制性 AHMs 相比，Ang-II 刺激的 AHMs 可能降低高血压患者的痴呆风险，但由于研究存在方法学局限性和异质性，结果需谨慎解释。这些发现可为高血压管理指南提供参考，调整 AHM 方案（优先选择 Ang-II 刺激的 AHMs）可能是一种具有成本效益的痴呆预防措施。未来研究应进一步探索差异背后的机制，研究 Ang-II 刺激的 AHM 类别在不同人群中的效果，开展关注药物剂量和治疗持续时间影响的 RCTs，以更明确这些药物在痴呆预防中的作用。