病原体感染下秀丽隐杆线虫行为变化的神经调控机制：压力与饱腹感相关神经调质的作用

《Nature Communications》：Pathogen infection induces sickness behaviors through neuromodulators linked to stress and satiety in C. elegans

在探究病原体感染如何影响动物行为的问题上，研究人员以秀丽隐杆线虫（C. elegans）为对象，研究慢性病原体感染时其行为变化的神经调控机制。结果发现，压力和饱腹感相关的神经调节系统对 PA14 感染诱导的行为变化至关重要，这为理解神经调控机制提供了新视角。

　　在神奇的生物世界里，动物们的一举一动都和它们的生理状态息息相关。当动物被病原体感染时，身体会发生一系列变化，行为也会随之改变，比如食欲下降、变得嗜睡等，这些行为被称为 “患病行为” 。在哺乳动物中，虽然已经知道有多种途径能将感染信息传递到中枢神经系统（CNS），进而引发这些行为变化，但大脑中的神经回路究竟是如何被感染调节，从而控制行为的，仍然是个未解之谜。而秀丽隐杆线虫（C. elegans），因其简单且明确的神经系统，成为了研究这一问题的理想模型。它的神经系统由 302 个可识别的神经元组成，并且这些神经元之间的连接也已明确，其行为也会根据生理状态进行调整 。在这样的背景下，来自美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology）的研究人员开展了一项关于病原体感染如何影响秀丽隐杆线虫行为的研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。在基因编辑方面，利用 CRISPR/Cas9 技术构建了 flp₁₃条件性敲除等位基因等；通过行为学实验，包括量化线虫的进食、静止等行为；借助成像技术，进行脑 - wide 钙成像、荧光蛋白标记成像等，来观察神经元活动和基因表达情况 。

下面来看具体的研究结果。

1. 慢性感染导致的行为变化：研究人员发现，用活的铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）PA14 菌株感染秀丽隐杆线虫后，线虫的进食行为在第一天就开始受到抑制，之后会出现静止期，最终死亡。研究人员通过对比感染活 PA14、紫外线杀死的 PA14，以及不同致病力细菌的线虫的进食行为，确定了这种进食减少是由活 PA14 感染引起的 。同时，还发现这种进食减少现象具有特异性，即使将感染 PA14 的线虫转移到大肠杆菌 OP50 上，其进食率依然较低。此外，研究人员通过实验排除了肠道肿胀、咽部组织损伤等因素对进食减少的影响，并确定了 ceh₁₇基因以及 ALA 神经元在 PA14 诱导的进食减少中起着关键作用 。
2. FLP-13 的作用及释放位点：在研究过程中，研究人员发现通常促进压力诱导睡眠的 ALA 神经元释放的神经肽 FLP-13，在感染 PA14 的线虫中却有着不同的作用。缺失 flp₁₃基因的线虫在感染 PA14 后，进食减少的现象更加明显，并且会加速进入静止期和死亡 。通过构建 flp₁₃条件性敲除等位基因，研究人员发现 FLP-13 在非咽部感觉神经元和咽部神经元中发挥作用，而不是在 ALA 神经元中，从而抑制感染 PA14 的线虫进入静止期和死亡 。
3. FLP-13 的受体及相关机制：FLP-13 通过受体发挥作用，研究人员对其受体进行研究。实验表明，缺失 DMSR-1 受体的线虫在感染 PA14 后，会出现强烈的静止现象，而恢复 dmsr₁基因表达则可挽救这一表型，说明 FLP-13 可能通过 DMSR-1 受体来防止线虫进入静止期和死亡 。同时，研究发现 PA14 感染不会改变 dmsr₁基因的表达模式 。此外，研究人员还发现 flp₁₃基因的功能独立于已知的 PA14 先天免疫途径，它通过一种与已知免疫途径无关的方式来延迟线虫的静止期和死亡 。
4. PA14 诱导静止期的特性及机制：研究人员对 PA14 诱导的静止期进行深入研究，发现这是一种可逆的静止状态，且线虫的唤醒阈值没有增加，与其他形式的静止不同，可能更类似于嗜睡 。通过脑 - wide 钙成像技术，研究人员发现感染 PA14 的线虫在静止期时，ASI 神经元的活动会增加 。进一步研究表明，ASI 神经元和 DAF-7/TGF-β 在 PA14 诱导的静止期起着重要作用，缺失 ASI 神经元或 daf-7 基因会延迟或抑制线虫的静止期 。

综合以上研究结果，研究人员得出结论：在病原体感染秀丽隐杆线虫的过程中，与压力和饱腹感相关的神经调质系统发挥了关键作用。感染会重新配置与压力诱导睡眠相关的神经通路，不同形式的行为静止有着不同的神经机制 。这一研究成果意义重大，它揭示了神经调质在病原体感染时对动物行为调控的机制，表明压力、饱腹感和感染等状态可能由同一组神经调质从不同来源、以不同组合方式进行调控 。这为深入理解动物在病原体感染时的行为变化提供了新的视角，也为后续研究神经调控机制奠定了基础，有助于进一步探索生物体内神经调节的奥秘。