抑制PKCδ通过生长激素调控PKA/CREB/ERK信号通路抑制垂体腺瘤生长的机制研究

《Scientific Reports》：Reducing PKCδ inhibits tumor growth through growth hormone by inhibiting PKA/CREB/ERK signaling pathway in pituitary adenoma

编辑推荐：针对生长激素型垂体腺瘤(GHPA)治疗困境，厦门大学附属第一医院团队揭示PKCδ通过调控PKA/CREB/ERK信号通路影响细胞凋亡、迁移侵袭及GH分泌的关键机制。研究发现抑制PKCδ可显著抑制肿瘤生长，而外源性GH能逆转该效应，为GHPA靶向治疗提供新策略。

　　生长激素型垂体腺瘤(GHPA)是临床治疗棘手的神经内分泌肿瘤，约20-40%患者难以实现激素缓解。传统手术面临肿瘤包绕血管和侵袭性生长的挑战，而现有分子机制研究多聚焦于HIF-1α、PTTG等因子，对蛋白激酶Cδ(PKCδ)的作用知之甚少。厦门大学附属第一医院陈曦、毛建耀团队在《Scientific Reports》发表的研究，首次系统阐明PKCδ通过PKA/CREB/ERK信号通路调控GHPA进展的分子机制。

研究采用GH3细胞系和裸鼠移植瘤模型，通过CCK-8测定药物IC₅₀，结合RT-qPCR、Western blot分析基因蛋白表达，运用划痕实验、Transwell实验评估迁移侵袭能力，并采用TUNEL法检测细胞凋亡。临床样本来源于GHPA患者原代培养细胞。

结果部分显示：1）PKC激活剂PMA(7.5μM)显著提升pPKA/PKA、pCREB/CREB和pERK1/2/ERK1/2磷酸化水平，激活PKA/CREB/ERK通路，同时增加TNF-α、caspase-3/8/9等促凋亡因子表达；2）特异性抑制剂Rottlerin(2.5μM)可逆转上述效应，抑制PKCδ使GH分泌降低40%；3）PKCδ siRNA处理证实该激酶通过调控PKA/CREB/ERK通路影响GH分泌，外源性GH(5ng/ml)能恢复被抑制的细胞迁移侵袭能力；4）裸鼠实验中PKCδ siRNA使肿瘤体积缩小52%，而GH联合处理使肿瘤体积反弹37%。

讨论指出，PKCδ具有"双刃剑"特性：在GHPA中既通过PKA/CREB/ERK通路促进凋亡，又通过GH分泌维持肿瘤微环境。该研究创新性发现：①PKCδ是连接GH分泌与肿瘤生长的关键节点；②联合靶向PKCδ与GH可能成为GHPA精准治疗新方案；③为解释临床中GH水平与肿瘤进展的非线性关系提供实验依据。研究局限性在于未阐明PKCδ不同亚型的具体作用，未来需开展多中心临床验证。