多基因评分分析揭示阿尔茨海默病共病中独特的遗传风险特征：开启精准医疗新视野

《Scientific Reports》：Polygenic score analysis identifies distinct genetic risk profiles in Alzheimer’s disease comorbidities

为探究共病遗传易感性对阿尔茨海默病（AD）发病和进展的影响，研究人员利用英国生物银行数据，开展 AD 共病（T2D、癫痫、MDD、MH）多基因评分（PGS）研究。结果发现 T2D 和癫痫与 AD 存在显著遗传关联，这为 AD 患者的个性化管理提供了重要依据。

　　在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的世界里，患者常常被各种共病困扰，就像被一群 “小怪兽” 纠缠。2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）、癫痫、重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）和偏头痛（migraine headaches，MH）等共病不仅严重影响患者生活质量，还让 AD 的病情更加复杂，治疗和管理也变得愈发困难。从遗传角度来看，虽然全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）已经找到了与 AD 相关的遗传变异，但共病的遗传因素在 AD 中的作用却不为人熟知。尤其是多基因评分（Polygenic Scores，PGS）对 AD 的影响，特别是通过共病产生的影响，更是迷雾重重。所以，为了拨开这层迷雾，来自智利发展大学（Universidad del Desarrollo）等多个机构的研究人员开展了一项研究，试图探究 AD 共病的 PGS 与 AD 之间的关系。这项研究成果发表在了《Scientific Reports》上，为我们理解 AD 及其共病的遗传机制带来了新的曙光。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用英国生物银行（UK Biobank）的大规模队列数据，这些数据包含了丰富的遗传和表型信息。其次，通过获取多个疾病的 GWAS 汇总统计数据来计算 PGS，在计算过程中，对数据进行了严格的质量控制，比如去除不符合标准的单核苷酸变异（single nucleotide variants，SNVs）等。最后，运用多种统计分析方法，像逻辑回归、方差分析等，来探究 PGS 与 AD 及共病之间的关系。

下面来看看具体的研究结果：

1. AD 患者共病的 PGS 情况：研究人员对比了患有和未患有特定共病的 AD 患者的 PGS 值。结果发现，患有 T2D 和癫痫的 AD 患者，其 T2D-PGS（p 值 = 6.44×10^-10）和 EPI-PGS（p 值 = 0.0052）显著高于未患这些共病的 AD 患者。然而，MDD 和 MH 的 PGS 在患有和未患有这两种共病的 AD 患者之间并没有明显差异。这表明，T2D 和癫痫与 AD 可能存在更紧密的遗传联系，而 MDD 和 MH 与 AD 的遗传关联不显著。
2. AD 中 T2D 和癫痫的遗传风险升高：进一步对 PGS 分布的极端情况进行分析，计算优势比（odds ratio，OR）。结果显示，T2D 在 PGS 分布前 20%、10% 和 5% 的人群中，OR 均为 2.1，且 p 值分别达到 1.07×10^-11、6.06×10^-7和 8.64×10^-5，表明 T2D 的遗传风险显著增加。癫痫在 PGS 分布前 20% 的人群中，OR 为 1.5，p 值为 0.0176，也显示出较高的遗传风险。而且，T2D 和癫痫的共病 PGS 得分相互独立，并且与 AD-PGS 也相互独立，这意味着它们的遗传贡献是各自独立的。
3. 共病 PGS 对 AD 发病的影响：研究人员分析了共病 PGS 水平与 AD 发病年龄之间的关系。整体上，共病 PGS 与 AD 发病年龄没有明显相关性。不过，在进一步分析不同发病年龄范围和高 AD-PGS 人群时发现，高 AD-PGS 且高 T2D-PGS 的个体，AD 发病年龄显著早于仅高 AD-PGS 的个体（p 值 = 0.00514）。而对于癫痫，其遗传风险主要集中在 70 - 80 岁发病的 AD 患者群体中。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它首次明确了 AD 患者中 T2D 和癫痫的独特遗传风险特征，发现这两种共病的遗传风险与 AD 密切相关，且独立于其他已知的遗传因素。同时，研究还发现部分 AD 患者在发病前就患有 T2D 和癫痫等共病，提示可能存在共同的遗传因素影响 AD 发病。这些发现为未来 AD 的精准医疗提供了重要的理论基础，有助于医生根据患者的遗传风险制定更具针对性的治疗和管理策略，从而提高 AD 患者的生活质量，减轻社会和家庭的负担。但研究也存在一些局限性，比如特定共病的 AD 患者样本量较小，可能影响研究结果的准确性；依靠 ICD - 10 编码识别共病可能存在分类错误的问题。未来的研究可以朝着扩大样本量、纳入更多罕见变异等方向展开，进一步深入探究 AD 及其共病的遗传机制。