编辑推荐：
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗面临困境，常规化疗对约三分之一患者疗效不佳。研究人员开展 TAFA 联合节拍化疗（mCHEMO）治疗 DLBCL 的研究。结果显示，二者协同抑制肿瘤细胞活性，体内外实验均有效，有望用于临床试验。
在癌症治疗的领域中，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是全球范围内最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin lymphoma，NHL）。目前，标准化疗虽为 NHL 治疗的支柱，但约三分之一的 DLBCL 患者对传统治疗反应不佳，疾病易复发，预后情况较差。在这样的背景下，寻找更有效的治疗方案迫在眉睫。
意大利比萨大学等机构的研究人员开展了一项关于 TAFA（Tafasitamab）联合节拍化疗（Metronomic chemotherapy，mCHEMO）治疗 DLBCL 的研究。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 DLBCL 的治疗带来了新的希望。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：一是细胞实验技术，选用多种人 DLBCL 细胞系和对照细胞系进行体外培养，用于评估药物对细胞活力、凋亡等的影响；二是动物模型实验技术，构建皮下和系统性 DLBCL 小鼠异种移植模型，观察药物组合在体内的抗肿瘤效果；三是多种检测分析技术，如采用 Cell Death Detection ELISA Plus Kit 检测细胞凋亡，运用 Luminex 分析检测蛋白磷酸化水平，利用 UPLC-HRMS 分析药物的细胞内浓度，借助 qPCR 技术检测基因表达变化等。
下面来具体看一下研究结果：
- 体外实验：
- 细胞活力抑制：TAFA、mVNR（Metronomic vinorelbine）和 mETO（Metronomic etoposide）均能浓度依赖性地抑制 CD19+的 DLBCL 细胞系活力。如 144h 的 mETO 处理，对 Toledo、OCI-LY3 和 SU-DHL10 细胞活力抑制的 IC50分别为 9.81±1.14 nM、7.92±3.6 nM 和 8.19±0.29 nM。
- 协同作用：在所有 DLBCL 细胞系中，TAFA 与 mVNR 或 mETO 同时处理大多呈现协同效应（CI<1），仅 TAFA 加 mETO 在 SU-DHL10 细胞上表现为拮抗作用。
- 蛋白磷酸化抑制：TAFA 与 mVNR 联合处理 24h 后，能显著抑制 GSK3α/β、mTOR（Mechanistic or mammalian target of rapamycin）、p70S6K（Ribosomal protein S6 kinase beta-1）、RPS6（Ribosomal protein S6）和 TSC2（Tuberous sclerosis complex 2）等蛋白的磷酸化。
- 细胞内药物浓度变化：TAFA 可显著增加 DLBCL 细胞内 VNR（Vinorelbine）和 ETO（Etoposide）的浓度（SU-DHL10 细胞中 ETO 除外）。
- 基因表达变化：在 SU-DHL10 细胞中，TAFA 与 VNR 联合处理显著抑制 ABCB1、ABCG2 和 c-MYC 基因表达。
- 体内实验：
- 皮下 DLBCL 异种移植模型：在 Toledo、OCI-LY3 和 SU-DHL10 细胞构建的皮下模型中，TAFA 与 mVNR 联合治疗显著减小肿瘤体积，且耐受性良好。
- 系统性 SU-DHL10 异种移植模型：与对照组和单一药物治疗相比，TAFA 与 mVNR 联合治疗显著提高荷瘤小鼠的中位总生存期，达到 120 天（P<0.05） 。
研究结论和讨论部分表明，TAFA 单药对 CD19+的 DLBCL 细胞具有直接细胞毒性，且在体内皮下模型中有效。TAFA 与 mCHEMO 联合使用，无论是在体外细胞实验还是体内动物模型中，都展现出强大的协同作用，显著提高了治疗效果。这种协同作用的机制可能与抑制 AKT/mTOR 信号通路、降低 c-MYC 表达、抑制药物外排转运体基因表达从而增加细胞内药物浓度等有关。
不过，该研究也存在一定的局限性，如体内皮下模型中，对照肿瘤在生长后期速度减缓，可能受实验所用材料的影响。尽管如此，该研究为 DLBCL 的治疗提供了新的策略和理论依据，有望推动相关临床试验的开展，为复发 / 难治性 DLBCL 患者带来新的希望，在未来癌症治疗领域具有重要的研究和应用价值。
