磷酸化增强 OTUD3 去泛素化 ARID3A：胆管癌进展机制新突破

《Oncogene》：Phosphorylation enhanced OTUD3 deubiquitination ARID3A promotes the progress of cholangiocarcinoma

为探究去泛素化酶 OTU 结构域蛋白 3（OTUD3）对胆管癌（CCA）分子发病机制的影响，研究人员开展相关研究。结果发现 GSK3β 磷酸化 OTUD3，增强其与 ARID3A 结合，促进 CCA 进展。该研究首次揭示 GSK3β-OTUD3-ARID3A 信号通路，为 CCA 治疗提供新方向。

　　胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是一类高度异质性的恶性肿瘤，具有不同的分子病因和临床表现。泛素化和磷酸化等翻译后修饰（Post-translational modifications，PTM）广泛参与 CCA 的进展。研究旨在阐明去泛素化酶 OTU 结构域蛋白 3（OTUD3）对 CCA 分子发病机制的影响。在 CCA 细胞中，OTUD3 和 ARID3A 存在直接结合相互作用且在胞质亚结构中共定位。OTUD3 特异性去除 ARID3A 蛋白 K₂₄₀和 K₃₂₉位点的泛素化链，从而增强 ARID3A 的稳定性。OTUD3 通过与 ARID3A 相互作用，在体内和体外促进 CCA 的增殖和转移。GSK3β 与 OTUD3 蛋白相互作用，并介导 OTUD3 的 Ser₉位点磷酸化，这增强了 OTUD3 对 ARID3A 的亲和力，进一步稳定 ARID3A 蛋白。CCA 组织中 OTUD3 和 ARID3A 的表达高度相关，且这两种蛋白的高表达与患者预后不良密切相关。总之，GSK3β 磷酸化 OTUD3，增强其与 ARID3A 的结合能力，最终抑制 ARID3A 的泛素化降解，促进 CCA 的进展。GSK3β-OTUD3-ARID3A 信号通路在 CCA 的进展中首次得到证实。