MYCBP2-HNF4α 轴：代谢相关脂肪性肝炎（MASH）相关肝癌脂质代谢重编程的关键调控通路

《Oncogene》：MYCBP2-mediated HNF4α ubiquitination reprogrammed lipid metabolism in MASH-associated hepatocellular carcinoma

为解决代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及其进展为肝细胞癌（HCC）缺乏有效药物治疗的问题，研究人员开展了关于 Myc 结合蛋白 2（MYCBP2）在 MASH 相关 HCC 中作用的研究。结果发现 MYCBP2 可调控脂质代谢抑制 HCC 发展，该成果为治疗提供新靶点。

　　肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是全球主要的健康负担，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）是其重要风险因素。由于 MASH 及其进展为 HCC 缺乏有效药物治疗，深入研究其分子机制很有必要。研究发现，E3 泛素连接酶 Myc 结合蛋白 2（MYCBP2）是 MASH 相关 HCC 的潜在抑癌因子。通过转录组和蛋白质组分析，发现 HCC 组织中 MYCBP2 显著下调。体内外实验表明，MYCBP2 通过调节脂质代谢途径抑制 HCC 细胞增殖、迁移和侵袭。机制上，MYCBP2 促进肝细胞核因子 4α（Hepatocyte Nuclear Factor 4 Alpha，HNF4α）的泛素化和降解，这种泛素化通过 HNF4α 第 300 和 307 位赖氨酸上的 K33 和 K48 连接的多聚泛素链发生。结果显示，MYCBP2 影响脂质代谢相关基因的表达，通过介导 HNF4α 的泛素化和降解减弱其对脂质代谢的调控作用。研究结果阐明了 MYCBP2-HNF4α 轴是 MASH 相关 HCC 的新调控途径，凸显了泛素化在肿瘤代谢中的广泛意义，为治疗干预提供了有前景的代谢靶点。