随机森林与 Shapley 值解析：鼻内催产素对自闭症患者大脑功能网络的靶向效应

《Neuropsychopharmacology》：Random forest and Shapley Additive exPlanations predict oxytocin targeted effects on brain functional networks involved in salience and sensorimotor processing, in a randomized clinical trial in autism

为探究鼻内催产素（IN - OXT）对自闭症谱系障碍（ASD）患者大脑静息态功能连接（rsFC）的影响，研究人员开展了相关研究。结果发现，IN - OXT 对改善相关大脑网络连接有剂量依赖性作用，48IU 效果更佳，24IU 对特定患者更有效。该研究为后续临床试验提供了参考。

　　在神经发育领域，自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）一直是备受关注的难题。它表现为一系列广泛的社交缺陷，每个患者的症状在表型上都有所不同。目前，针对 ASD 核心社交缺陷，尚无有效的药物治疗方法。而神经肽催产素（oxytocin）被发现能够调节社交脑网络区域之间的功能连接，提升社交感官线索的显著性和强化价值，对 ASD 患者的大脑和行为有一定的积极影响。然而，长期鼻内摄入催产素（Intranasal oxytocin，IN - OXT）的效果却存在不一致性。有的研究显示，幼儿每日接受 32IU 的 IN - OXT，12 周后在照料者评定的社交反应量表上有所改善；但也有研究表明，儿童和青少年每日接受 48IU，持续 24 周，在异常行为检查表修改后的社交退缩子量表上却没有改善。这背后的原因在于，人们对 IN - OXT 的神经生物学效应、受体饱和情况以及由此对社交认知和行为产生的影响了解不足，也不清楚不同场景下 ASD 患者对不同剂量 IN - OXT 的个体反应差异。

为了深入探究这些问题，来自美国托莱多大学医学院和生命科学学院神经科学与精神病学系等多个机构的研究人员开展了一项研究。该研究成果发表在《Neuropsychopharmacology》杂志上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，招募了 30 名成年男性 ASD 患者和 17 名神经典型对照（Neurotypical，NT）者，采用双盲、安慰剂对照、受试者内设计。其次，利用功能磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）采集数据，并通过组独立成分分析（Group Independent Component Analysis，ICA）和功能网络连接（Functional Network Connectivity，FNC）进行分析。此外，运用随机森林分析和 Shapley 加性解释（SHapley Additive exPlanations，SHAP）值来评估大脑网络之间的 rsFC，确定对 ASD 诊断和缺陷预测最有贡献的网络，以及 IN - OXT 剂量的影响。

研究结果如下：

1. 比较 ASD 和 NT 的静息态功能连接（rs - FC）：在初始组 ICA 分析中，确定了 12 个功能性网络。随机森林模型能够以 0.944 的 AUC 预测 ASD 诊断。SHAP 分析表明，与 NT 相比，ASD 患者奖励网络与感觉运动网络、奖励网络与心理理论网络的超连接，以及显著性 / 共情网络与视觉网络的低连接，是诊断的最佳预测指标。简单统计分析也证实了这些发现，还揭示了 ASD 患者默认网络与心理理论网络之间的静息态功能连接缺陷。
2. IN - OXT 对 ASD 患者 rsFC 的剂量依赖性影响：在单独的组 ICA 分析中，确定了 17 个未受运动和其他 fMRI 伪影影响的大脑功能网络。定性比较发现，最高剂量 48IU 的 IN - OXT 减少了奖励与感觉运动皮层、奖励与心理理论区域的超连接，以及显著性 / 共情与视觉皮层的低连接的重要性排名。24IU 和 8IU 剂量也有类似效果，但程度较弱。经典参数统计分析表明，IN - OXT 以剂量依赖性方式增强了显著性 / 共情网络与视觉皮层之间的功能连接，最高剂量 48IU 的效果最为显著。
3. OXTR 的 DNA 甲基化和临床症状介导 IN - OXT 剂量对 ASD 患者 rsFC 的影响：研究发现，MT2 区域（CpG5.6）- 1121 至 - 1119 位点的 OXTR DNA 甲基化与 24IU IN - OXT 在显著性 / 共情与视觉皮层连接上存在显著交互作用，24IU 的 IN - OXT 仅在该位点 DNA 甲基化水平较低的 ASD 患者中增强了这些网络之间的 rsFC。同时，ADOS 校准严重程度（CS）总分与 24IU IN - OXT 在奖励与感觉运动皮层超连接上存在显著交互作用，24IU 的 IN - OXT 在症状较轻的 ASD 患者中减少了这种超连接。
4. IN - OXT 剂量对 ASD 患者外周催产素水平的影响：IN - OXT 对 ASD 患者血浆催产素水平有剂量依赖性影响，48IU 显著提高了血浆催产素水平，且其升高与高剂量对显著性网络之间 rsFC 的影响显著相关，其他剂量则无此相关性。

研究结论和讨论部分表明，该研究揭示了 ASD 患者大脑功能连接的特征，以及 IN - OXT 对这些连接的剂量依赖性影响。较高剂量的 IN - OXT 可能对改变共情相关机制更有效，而症状较轻、OXTR 缺陷较小的患者可能对药物反应更佳。此外，OXTR 基因的遗传和表观遗传因素可以预测 IN - OXT 治疗 ASD 的疗效。这为未来的治疗试验提供了重要参考，有助于优化治疗方案，实现个性化治疗。同时，研究也存在一些局限性，如缺乏行为测量、未比较 IN - OXT 对 ASD 和 NT 大脑功能的影响等。未来需要在更大样本、更广泛的人群中进行研究，进一步探究 IN - OXT 的靶向效应。