肌肉纤维 Myc 在肌肉生长中的 “非必要” 角色：挑战传统认知的新发现

为探究 Myc 在骨骼肌生长和稳态中的作用，研究人员通过构建小鼠模型，研究肌肉纤维及肌肉干细胞（MuSC）中 Myc 表达的影响。结果发现肌肉纤维 Myc 对肌肉生长并非必需，且其过表达会破坏肌肉稳态。这挑战了 Myc 在骨骼肌生长中作用的传统观点。

　　在生命的奇妙进程中，肌肉如同身体的 “动力引擎”，时刻展现着神奇的适应能力。当我们进行力量训练时，肌肉会逐渐变得强壮；而在受伤后，它又能自我修复、恢复功能。长久以来，科学家们对肌肉生长和修复的机制充满好奇，其中 Myc 这个神秘的转录因子，吸引了众多目光。

Myc 在细胞的增殖、代谢等过程中扮演着重要角色，就像细胞生长的 “指挥官”。在骨骼肌领域，它也备受关注。以往研究发现，在机械负荷（如运动）刺激下，Myc 基因和蛋白表达会增加，而且它与核糖体生物发生相关，这一过程对肌肉生长至关重要。基于这些发现，人们推测 Myc 可能处于肌肉负荷响应、促生长基因调控网络的核心位置，它在老年肌肉中诱导失败，或许就是老年人肌肉对运动反应减弱的 “罪魁祸首”。然而，尽管有这些推测，肌肉纤维 Myc 表达对于骨骼肌生长的必要性，却从未得到直接验证。同时，骨骼肌生长还依赖肌肉干细胞（MuSC），而 MuSC 的增殖、分化和支持肌肉再生的能力，也与 Myc 密切相关。在这样的背景下，为了深入了解肌肉纤维和 MuSC 中 Myc 在骨骼肌生长和稳态中的真实角色，来自瑞士巴塞尔大学（University of Basel）Biozentrum 的研究人员踏上了探索之旅。

研究人员精心设计并开展了一系列实验，最终他们的研究成果发表在《Nature Communications》上。这项研究意义非凡，它挑战了传统观点，为我们理解骨骼肌生长和稳态的调控机制，开辟了新的道路。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：首先是构建特定的小鼠模型，利用肌肉纤维（人骨骼肌肌动蛋白；HSA）和 MuSC（配对盒 7；Pax7）特异性启动子驱动 Cre，结合 floxed 等位基因，实现 Myc 的敲除或过表达。其次，通过 RNA 荧光原位杂交（RNA-FISH）技术，精确地定位 Myc 转录本在肌肉组织中的位置。再者，运用 mRNA 测序（mRNAseq）技术，全面分析基因表达变化情况。此外，还采用基因本体分析（GO analysis），深入探究基因功能和相关生物学过程。

研究结果具体如下：

1. 肌肉纤维 Myc 表达对出生后肌肉生长非必需：研究人员将 HSA-Cre 小鼠与 Myc^fl/fl小鼠杂交，得到 HSA-MycKO 小鼠。结果发现，尽管 HSA-MycKO 小鼠肌肉纤维中 Myc mRNA 含量大幅降低，但 2 月龄雄性小鼠的体重，以及 5 - 7 月龄雄性和雌性小鼠的体重和组成，都与对照组无明显差异。多种肌肉的质量和功能也基本相似。mRNAseq 分析显示，虽然部分与肌肉结构和发育相关的基因表达下调，但肌肉纤维 Myc 表达对正常出生后肌肉生长并非必要。
2. 肌肉纤维 Myc 表达对机械负荷诱导的肌肉生长非必需：通过对 PLA 肌肉进行机械负荷（MOV）实验，即切除其协同肌（GAS 和 SOL）的下三分之一，研究人员发现，尽管 Myc 在 MOV 后显著增加，但 HSA-MycKO 小鼠的 MOV 诱导肌肉生长与对照组相当。RNA-FISH 实验进一步证实，HSA-MycKO 小鼠肌肉纤维中 Myc 表达有效缺失，而 MuSCs 在 MOV 诱导的肌肉生长中似乎起到重要补偿作用。
3. 肌肉干细胞 Myc 表达对机械负荷诱导的肌肉生长至关重要：研究人员构建了 Pax7-MycKO 小鼠模型，发现 Myc 缺失严重抑制了 MuSCs 的增殖。在 CTX 诱导的肌肉再生和 MOV 实验中，Pax7-MycKO 小鼠的肌肉生长和再生明显受损，这表明 Myc 在 MuSCs 中对支持 MOV 诱导的肌肉生长至关重要。
4. Myc 对 MuSC 在周围神经损伤后肌肉再生长中的融合作用不可或缺：在坐骨神经挤压实验中，研究人员发现 Pax7-MycKO 小鼠的 MuSCs 在神经损伤后的肌肉再生长过程中，几乎无法与肌肉纤维融合，导致肌肉功能恢复受到严重影响，这充分说明了 Myc 在 MuSC 融合过程中的关键作用。
5. 肌肉纤维 Myc 表达对 PKBα/Akt1 诱导的肌肉肥大和信号传导非必需：研究人员将 AktTG 小鼠与 HSA-MycKO 小鼠杂交，结果显示，PKBα/Akt1 诱导的肌肉肥大在 AktTG 和 Akt-MycKO 小鼠中相同，Myc 缺失并不影响 PKBα/Akt1 诱导的肌肉肥大和基因表达变化。
6. 肌肉纤维 Myc 过表达扰乱肌肉再生、再生长和稳态：研究人员构建了肌肉纤维特异性过表达 Myc 的小鼠模型（HSA-MycTG），发现 Myc 过表达不仅不能促进肌肉生长，反而严重损害肌肉纤维的结构和功能，导致肌肉力量下降、出现病理变化，这表明 Myc 过表达对肌肉纤维稳态是灾难性的。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，Myc 对 MuSCs 的增殖、分化和融合至关重要，但在肌肉纤维中，它对肌肉生长和稳态并非必需。虽然 MOV 会增加肌肉纤维 Myc 表达，但这一反应对肌肉生长似乎是多余的。同时，研究还发现，Akt-mTORC1 通路和 Myc 在细胞生长信号传导上存在重叠，但 Myc 并非 PKB/Akt 介导的骨骼肌纤维肥大所必需，这提示存在 Myc 独立的促生长过程。此外，肌肉纤维 Myc 过表达会导致肌肉纤维去分化，破坏肌肉纤维形态和功能。

综上所述，这项研究明确表明 Myc 既不是促进骨骼肌肥大的必要条件，也不是充分条件。持续的肌肉纤维 Myc 表达不仅不能促进肌肉生长，反而可能损害骨骼肌的结构和功能。这一研究成果为我们深入理解骨骼肌生长和稳态的调控机制提供了新的视角，也为相关疾病的治疗和肌肉健康的维护，提供了重要的理论依据。