SAT1 非经典作用助力卵巢癌腹膜转移：机制揭示与靶向治疗新希望

为解决卵巢癌治疗难题，中山大学研究人员开展 “SAT1 在卵巢癌腹膜转移中的作用及机制” 研究。结果发现 SAT1 非经典乙酰化 H3K27促进癌细胞存活和转移，抑制 SAT1 可减瘤。这为转移性卵巢癌治疗提供新策略。

　　卵巢癌，作为女性健康的 “杀手” 之一，近年来其发病率和死亡率呈上升趋势。上皮性卵巢癌（EOC）是卵巢癌最常见的类型，常常在确诊时就已扩散至腹膜，形成大量腹膜沉积物和恶性腹水。目前，EOC 的标准治疗方案是肿瘤细胞减灭术联合铂类辅助化疗，部分患者还可使用聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂进行维持治疗。然而，化疗耐药和对 PARP 抑制剂的抵抗现象普遍存在，这使得寻找新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

在这样的背景下，中山大学的研究人员开展了一项深入的研究。他们聚焦于卵巢癌肿瘤细胞在腹水中实现锚定非依赖性生存和腹膜转移的机制，旨在找到潜在的治疗靶点，为卵巢癌患者带来新的希望。该研究成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员在这项研究中，主要运用了 RNA 干扰（RNAi）筛选技术，以确定影响卵巢癌细胞锚定非依赖性生存的关键酶；通过染色质免疫沉淀测序（ChIP - seq）和定量聚合酶链反应（ChIP - qPCR），探究相关基因的表观遗传调控机制；利用稳定同位素示踪技术，研究细胞代谢变化；还构建了小鼠模型，评估 SAT1 在体内的功能以及药物的治疗效果。此外，研究中使用的样本队列包括 54 例卵巢癌患者的原发性肿瘤组织和恶性腹水，以及 128 例卵巢癌患者的原发性肿瘤组织。

下面让我们详细了解一下研究结果：

1. SAT1 促进锚定非依赖性细胞存活和腹膜转移：研究人员利用慢病毒短发夹 RNA（shRNA）文库，对人卵巢癌细胞系 SKOV3 中的 111 种限速酶进行单独敲低。结果发现，敲低 SAT1 后， detached 肿瘤细胞的存活率显著降低，而过表达 SAT1 则减少细胞凋亡，增加细胞活力。进一步研究表明，SAT1 的表达受缺氧诱导因子 - 1α（HIF - 1α）调控，细胞脱离后，HIF - 1α 与 SAT1 启动子结合，促进其表达。在 ID8 腹膜播散小鼠模型中，敲低 SAT1 显著抑制肿瘤细胞在早期的定植和腹膜转移，而过表达 SAT1 则促进肿瘤进展。
2. SAT1 表达与卵巢癌腹膜转移相关：通过对 54 例卵巢癌患者的原发性肿瘤组织和恶性腹水进行分析，发现 66.7% 的患者腹水中转移癌细胞的 SAT1 表达明显高于原发性肿瘤细胞。对 128 例卵巢癌患者的原发性肿瘤组织进行免疫组化分析显示，高或异质性高表达 SAT1 的肿瘤患者，其腹膜转移的发生率更高，且生存期更短。
3. SAT1 保护细胞免受脱离时的有丝分裂灾难：对敲低 SAT1 的脱离卵巢癌细胞进行 RNA 测序分析，发现差异表达基因（DEGs）与有丝分裂过程密切相关。SAT1 敲低导致细胞过早进入有丝分裂，出现 DNA 损伤和染色体异常，增加有丝分裂细胞死亡。而 SAT1 过表达则能保护细胞免受这些损伤。
4. SAT1 缺失降低有丝分裂调节基因中的 H³K²⁷ac 水平：研究发现，SAT1 敲低会使脱离的卵巢癌细胞中 H³K²⁷ac 水平适度降低。ChIP - seq 分析表明，H³K²⁷ac 主要位于基因的启动子区域，且与有丝分裂相关的基因在 SAT1 缺失时，H³K²⁷ac 富集减少，转录水平下调。过表达 SAT1 则增加这些基因的 H³K²⁷ac 富集和转录水平。
5. SAT1 直接乙酰化 H³K²⁷以调节 H³K²⁷ac：研究人员发现，SAT1 在脱离的卵巢癌细胞中表达显著增加，且定位于细胞核，与 H3 蛋白直接相互作用。体外实验证明，SAT1 可直接乙酰化 H³K²⁷，分子对接模拟揭示了其作用的结构基础。敲低 SAT1 或突变其关键位点，会影响 H³K²⁷ac 水平和细胞存活。
6. SAT1 对 H³K²⁷的乙酰化依赖于谷氨酰胺的还原羧化：通过检测细胞的代谢状态，发现脱离的卵巢癌细胞以糖酵解为主，乙酰辅酶 A（ac - CoA）主要来源于谷氨酰胺的代谢。谷氨酰胺通过还原羧化产生柠檬酸，进而生成 ac - CoA，为 SAT1 乙酰化 H³K²⁷提供底物。细胞核中的 ATP - 柠檬酸裂解酶（ACLY）对 SAT1 乙酰化 H³K²⁷至关重要。
7. 银杏内酯 B 被确定为 SAT1 抑制剂，并作为维持治疗减少腹膜转移：研究人员从 “食物即药物” 文库中筛选出银杏内酯 B（GB）作为 SAT1 抑制剂。GB 能抑制 SAT1 的酶活性，降低有丝分裂调节基因的 H³K²⁷ac 富集和 mRNA 水平。在体内实验中，GB 作为维持治疗，显著抑制卵巢癌的腹膜转移和肿瘤复发，且无明显毒性。

研究结论和讨论部分指出，SAT1 在卵巢癌腹膜转移中起着关键作用，它通过直接乙酰化有丝分裂调节基因中的 H³K²⁷，维持细胞的有丝分裂正常进行，促进癌细胞的锚定非依赖性生存和腹膜转移。同时，SAT1 的乙酰化作用依赖于谷氨酰胺的代谢。靶向 SAT1 的小分子化合物 GB 具有作为 EOC 维持治疗的潜力，有望改善患者的临床结局。然而，目前仍有一些问题有待进一步研究，如 SAT1 如何选择性地乙酰化某些细胞周期调节基因，以及如何优化 GB 的结构以提高其抑制效力等。

这项研究不仅揭示了卵巢癌腹膜转移的新机制，还为转移性卵巢癌的治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略，为卵巢癌患者带来了新的希望，也为后续的研究指明了方向。