NHC 与 CPA 双催化实现 III 型环番的立体选择性合成：解锁构效关系的关键一步

在药物研发中，环番构象对其活性至关重要。为解决 III 型环番不对称合成难题，研究人员开展 N - 杂环卡宾（NHC）和手性磷酸（CPA）双催化合成 III 型环番的研究。结果成功制备多种环番，揭示其构象稳定性规律，为药物研发提供新路径。

　　在药物研发的奇妙世界里，分子的三维构象就像一把神奇的钥匙，能精准开启与生物靶点结合的大门，从而决定药物的活性。近年来，像环番这样富含 sp³杂化碳原子的球状框架结构，因其独特的构象特性，在药物研发领域备受瞩目。其中，III 型环番，由于其手性 ansa 链和取代苯环共同稳定构象，成为众多生物活性天然产物的核心结构，比如具有抗菌活性的 Cihunamide B 和 NF - κB 抑制剂 Fijiolide A。然而，在合成 III 型环番的道路上，研究人员却面临着重重阻碍。此前，III 型环番的不对称合成主要依赖手性原料和底物诱导的非对映选择性大环化反应，而对映选择性、阻转选择性和非对映选择性的大环化反应却鲜见报道，III 型平面手性环番的热力学稳定性也有待深入探索。

为了攻克这些难题，北京师范大学化学学院放射性药物教育部重点实验室以及济宁学院化学化工与材料学院的研究人员携手合作，展开了一项极具意义的研究。他们成功开发出一种 N - 杂环卡宾（NHC）和手性磷酸（CPA）双催化的方法，实现了 1,3 - 二醇的去对称化反应，从而制备出多种带有手性 ansa 链的平面手性环番。这一成果不仅为 III 型环番的合成开辟了新途径，还对理解环番的构象 - 生物活性关系具有重要意义，相关研究成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在反应条件优化阶段，通过筛选一系列卡宾前催化剂、添加不同的添加剂、改变碱和溶剂等条件，探索出最佳反应条件；在底物拓展研究中，使用各类取代的 1,3 - 二醇作为底物进行反应，探究不同取代基对反应的影响；通过单晶 X 射线晶体学确定产物的绝对构型；利用热力学实验和密度泛函理论（DFT）计算研究环番的构象稳定性。

研究结果

1. 反应条件优化：研究人员以带有前手性烷基链的线性底物 1 的大环化反应为切入点。以 4? 分子筛（4A MS）为添加剂、3,3',5,5 - 四叔丁基联苯醌（DQ）为氧化剂、K₂CO₃为碱、四氢呋喃（THF）为溶剂，对一系列卡宾前催化剂进行测试。发现茚醇衍生的 NHC 的 N 取代基对反应的非对映选择性有显著影响。当使用 N - 2,6 - (Et)₂C₆H₃前催化剂 VI 时，非对映选择性增加。此外，添加螺磷酸可提高反应的非对映选择性，最终确定了最佳反应条件1。
2. 底物范围：在优化的反应条件下，研究人员考察了多种取代的 1,3 - 二醇的底物范围。发现甲基取代基耐受性良好，能以 60% 的产率得到目标环番，且对映体比率（er）和非对映体比率（dr）优异。含有苄基衍生物、萘 - 2 - 基甲基、肉桂基和炔丙基等基团的底物也具有良好的反应性和立体选择性。同时，研究了苯环上不同取代基的影响，发现多种取代基都能耐受反应，通过单晶 X 射线晶体学确定了部分产物的结构。此外，还评估了 ansa 链长度和取代基对大环化反应的影响，发现 ansa 链长度为 11 和 12 个原子时，产率和立体选择性下降；14 - 和 15 - 元含有醚基的 ansa 链可被耐受，部分 15 - 元底物能得到构象稳定的阻转异构体；而 ansa 链长度进一步增加会导致非对映选择性降低，17 - 和 18 - 元 ansa 链会导致平面手性丧失234。
3. 合成转化：研究人员通过对环番 2 的伯醇部分进行 Dess - Martin 氧化，得到相应的醛 34，且未损失立体选择性。此外，对 2 进行一系列官能团操作，得到 III 型环番衍生的硫脲催化剂 35，尽管其在八元环形成反应中催化活性较低，但为改进催化剂设计提供了潜在思路。通过加热 30 进行热力学差向异构化研究，发现其 dr 和 er 值下降，环裂解产物相同，表明加热过程中平面手性丧失。31 的高环扭曲度使其能制备出非环产物 41，说明中心手性控制在 31 的形成过程中能有效促进大环化56。
4. 构型稳定性研究：为了探究 ansa 链取代基对环番旋转能垒的影响，研究人员进行了热力学实验。发现未取代的 [14] 环番 42 的旋转能垒为 37.6 kcal/mol，而 III 型 [14] 环番 2 在相同温度下加热 120 h 未观察到消旋化，[15] 环番也有类似的稳定效果。改变 ansa 链上的取代基，如将甲基改为苄基或 3,5 - 二叔丁基苄基，会增加旋转能垒。计算研究表明，手性取代基的存在会压缩键角，使 ansa 链收缩，阻碍旋转过程，同时手性取代基与酯基之间的空间位阻也会导致更高的能量壁垒789。

研究结论与讨论

这项研究成功实现了基于 NHC 和 CPA 双催化的对映选择性、阻转选择性和非对映选择性的大环内酯化反应，制备出 III 型环番。研究发现，NHC 结合的酰基唑鎓促进了 1,3 - 二醇在大环化过程中的去对称化反应，并实现了对两个手性元素的立体选择性控制。CPA 与 1,3 - 二醇和酰基唑鎓部分之间的氢键作用进一步稳定了过渡态，提高了反应的非对映选择性。此外，构象稳定性研究表明，ansa 链上引入全碳季碳中心显著增加了苯环围绕大环的旋转能垒。计算研究揭示了手性取代基通过压缩键角使 ansa 链收缩，从而阻碍旋转过程的机制。该研究为 III 型环番的合成提供了一种潜在且高效的方法，此前 III 型环番的合成依赖底物诱导的非对映选择性大环化过程，而此双催化方案开辟了新的路径。不过，该双催化方案仍需进一步优化，以提高更广泛底物的产率，并评估其在不对称催化和构建化合物库方面的可扩展性，相关研究正在实验室深入开展。这项研究成果为药物研发、不对称催化和功能材料等领域提供了新的思路和方法，具有重要的科学意义和应用价值。