Rsk2 对 TNFα 介导的颞下颌关节及颅面骨骼骨丢失的影响：开启口腔健康研究新视野

《BMC Oral Health》：The effect of Rsk2 on TNFα-mediated bone loss in the TMJ and craniofacial skeleton

为探究核糖体 S6 激酶（Rsk2）对肿瘤坏死因子（TNF）α 诱导的颅面系统骨丢失的影响，尤其是在类风湿关节炎（RA）中的作用，研究人员对比多种基因修饰小鼠。结果发现 Rsk2 对下颌支长度有保护作用，但对颞下颌关节影响有限。该研究为相关疾病治疗提供新思路。

　　在人体的骨骼系统中，骨重塑是一个持续终身且精细平衡的过程，就像一场精密的 “舞蹈”，成骨细胞负责建造新的骨组织，破骨细胞则清理老旧或受损的部分，二者相互配合维持骨骼健康。然而，当这种平衡被打破，各种骨疾病就会乘虚而入，比如骨质疏松症和炎症性骨丢失。类风湿关节炎（RA）就是其中一种常见且麻烦的病症，它不仅会引发关节疼痛、肿胀和功能障碍，还会导致颞下颌关节（TMJ）出现问题，影响患者的日常生活，像吃饭、说话都变得困难。

肿瘤坏死因子 α（TNFα）在 RA 的发病过程中扮演着关键角色，它会干扰骨代谢平衡，促进破骨细胞增殖，抑制成骨细胞生成，甚至诱导成骨细胞凋亡。此前研究发现，核糖体 S6 激酶 2（Rsk2）在长骨中对 TNFα 诱导的骨吸收有保护作用，就像给长骨穿上了一层 “防护服”。但在颅面系统中，Rsk2 是否也能发挥同样的保护作用，一直是个未解之谜。

为了揭开这个谜团，来自德国莱比锡大学医学中心、汉堡 - 埃彭多夫大学医学中心等多个研究机构的研究人员开展了一项深入研究。他们通过构建多种基因修饰小鼠模型，包括 TNFα 过表达小鼠（hTNFα-tg）、Rsk2 基因敲除小鼠（Rsk2?/y）以及二者结合的小鼠（hTNFα?tg;Rsk2?/y），并与正常对照组小鼠进行对比研究。该研究成果发表在《BMC Oral Health》上。

研究人员运用了多种技术方法来开展研究。首先是微计算机断层扫描（μCT）技术，它就像给小鼠的头骨和下颌骨做了一个高精度的 “透视”，可以清晰地观察到骨骼的三维结构，测量骨骼的体积、长度、宽度以及骨侵蚀等参数。其次是组织学技术，研究人员将固定好的头骨进行切片、染色，然后在显微镜下观察颞下颌关节的软骨形态变化和滑膜厚度，利用国际骨关节炎研究学会（OARSI）的分级系统对软骨损伤程度进行评分。另外，还使用了几何形态计量学方法，通过在骨骼的特定位置设置地标点，运用数学和统计手段分析骨骼形状的变化。

研究结果主要体现在以下几个方面：

• Rsk2 缺乏对 TNFα 诱导的颅骨变化影响不大：通过 μCT 和几何形态计量学分析发现，与对照组相比，Rsk2?/y、hTNFα-tg 和hTNFα?tg;Rsk2?/y小鼠的特定颅面区域（如颧骨、下颌骨和上颌骨）骨厚度有所降低。在头骨体积和宽度方面，hTNFα-tg 小鼠有明显变化，Rsk2?/y小鼠则基本不受影响，且各组头骨长度变化不显著。在对下颌骨的研究中，TNFα 过表达导致下颌骨形状和壁厚度发生显著变化，Rsk2?/y小鼠无明显变化，而且 TNFα 过表达使下颌支长度缩短，Rsk2 缺乏会加剧这种缩短。
• Rsk2 缺乏对 TNFα 诱导的颞下颌关节髁突骨退变影响较小：研究发现，TNFα 过表达会使髁突变大且恶化，但 Rsk2 基因敲除并没有导致髁突整体发生变化。详细分析髁突的表面积、关节宽度和高度等参数后发现，TNFα 过表达会引起这些参数的显著变化，但 Rsk2 缺乏并没有使这些变化更明显。通过组织学切片和 OARSI 评分发现，对照组和Rsk2?/y小鼠的软骨层完整，而 TNFα 过表达小鼠出现严重关节炎，有骨侵蚀和软骨大量丢失的情况，hTNFα?tg;Rsk2?/y小鼠的 OARSI 评分没有进一步变化，但滑膜膜厚度显著增加。

研究结论表明，Rsk2 在颅面系统中对 TNFα 诱导的下颌支长度变化有一定的缓解作用，但对颞下颌关节的保护作用有限，仅在滑膜膜厚度方面有影响。与在附肢骨骼中的作用相比，Rsk2 对 TNFα 诱导的颅面骨丢失的预防作用较弱。

该研究具有重要意义。一方面，它揭示了 Rsk2 在不同骨骼区域保护机制的差异，为深入理解 TNFα 和 Rsk2 在骨代谢中的作用提供了新的视角，让我们对 RA 相关的颞下颌关节疾病有了更深入的认识。另一方面，研究结果提示，除了 TNFα 抑制剂外，Rsk2 等 TNF 调节通路中的其他因素，未来可能成为更好地调节炎症过程、治疗炎症性关节疾病的潜在靶点，为相关疾病的治疗开辟新的方向。