生长分化因子 15：晚发型多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症诊断与预后的关键生物标志物

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Growth differentiation factor 15: a valuable biomarker for the diagnosis and prognosis of late-onset form of multiple Acyl-CoA dehydrogenation deficiency

为评估生长分化因子 15（GDF15）对晚发型多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（MADD）的诊断及病情判断价值，研究人员测定患者血清 GDF15 水平并分析相关因子。结果显示患者血清 GDF15 水平显著升高，且与病情相关。该研究为疾病诊疗提供了新方向。

　　在人体这个复杂的 “小宇宙” 里，代谢就像一台精密的仪器，维持着生命的运转。然而，有一种名为多种酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症（MADD）的遗传性代谢疾病，却悄然打破了代谢的平衡。MADD 影响着脂肪酸、氨基酸和胆碱的代谢，在肌肉病理上表现为脂肪堆积和线粒体异常。临床上，MADD 分为三型，其中晚发型在遗传和表型上具有异质性，症状多样，从轻度肌无力到严重的四肢瘫痪和呼吸衰竭都有可能出现，而且发病年龄跨度大，从婴儿期到成年期都可能发病 。

目前，对于 MADD 的诊断主要依靠血液中几种酰基肉碱水平的升高、尿液中多种有机酸排泄的增加，以及相关基因突变的检测。虽然已经知道部分 MADD 与电子转移黄素蛋白脱氢酶（ETFDH）突变有关，但是对于这种疾病的诊断和病情评估，仍缺乏一个有效的生物标志物。生长分化因子 15（GDF15）作为一种应激反应细胞因子，在能量代谢中发挥着重要作用，并且与线粒体功能障碍密切相关。然而，此前并没有研究专门针对晚发型 MADD 患者的 GDF15 水平进行检测。为了填补这一空白，山东大学齐鲁医院神经肌肉中心的研究人员开展了一项研究，试图探索 GDF15 在晚发型 MADD 中的作用，相关研究成果发表在《Orphanet Journal of Rare Diseases》上。

研究人员从 2015 年 4 月至 2021 年 10 月，在山东大学齐鲁医院神经肌肉中心招募了连续的 MADD 和线粒体疾病（MDs）患者，同时选取了健康对照人群。在研究过程中，主要运用了酶联免疫吸附测定（ELISA）、Western blot 分析、实时定量 PCR 这几种关键技术方法。通过 ELISA 测定血清中 GDF15 的含量；利用 Western blot 分析检测肌肉匀浆中相关蛋白质的表达水平；采用实时定量 PCR 检测肌肉组织中基因的 mRNA 表达情况。

研究结果如下：

1. 血清 GDF15 浓度在晚发型 MADD 患者中显著升高：研究人员共分析了 110 份血清样本，发现未经治疗的 MADD 患者血清 GDF15 的中位浓度为 7045pg/mL，显著高于 MDs 患者（2384pg/mL）和健康对照（374pg/mL）。经过 2 个月的维生素 B2（VitB2）治疗后，患者症状改善，血清 GDF15 水平明显下降。此外，伴有厌食症状的 MADD 患者 GDF15 水平（8412pg/mL）显著高于无厌食症状的患者（5513pg/mL）。
2. MADD 患者肌肉组织中 GDF15 和 ISR 相关因子的 mRNA 表达升高：与健康对照相比，MADD 患者冷冻肌肉组织中 GDF15 的 mRNA 表达显著升高。同时，与 GDF15 表达相关的 ATF5、CHOP 和 TRIB3 等基因的 mRNA 水平也明显升高，不过 ATF4 的 mRNA 表达在两组之间没有显著差异。
3. MADD 患者中 GDF15 蛋白表达与健康对照相似：MADD 患者肌肉组织中 GDF15 蛋白水平与健康对照相当，但电子转移黄素蛋白 - 泛醌氧化还原酶（ETF - QO）蛋白水平显著低于健康对照。

综合研究结果和讨论部分，此次研究意义重大。该研究首次发现晚发型 MADD 患者血清 GDF15 水平显著升高，这很可能是由于 MADD 患者线粒体功能障碍激活了整合应激反应（ISR）通路，进而导致 GDF15 表达上调。虽然 GDF15 作为生物标志物诊断 MADD 的特异性不高，但在特定疾病背景下，对于临床背景相对清晰的晚发型 MADD 患者，GDF15 可以辅助疾病诊断，在后续评估中也可作为监测指标，用于评估疾病恢复情况和预测疾病复发。不过，该研究也存在一定局限性，如样本组织局限于肌肉和血清，难以确定血清 GDF15 的主要来源，且 GDF15 对 MADD 的精确作用机制尚不明确，需要进一步研究。总体而言，这项研究为晚发型 MADD 的诊疗提供了新的思路和潜在的生物标志物，为后续深入研究奠定了基础。