综述：脓毒症中的儿茶酚胺：药理学见解与临床应用 —— 一项叙述性综述

《Journal of Anesthesia, Analgesia and Critical Care》：Catecholamines in sepsis: pharmacological insights and clinical applications—a narrative review

这篇综述聚焦脓毒症中儿茶酚胺的作用。阐述了儿茶酚胺的药理特性，包括作用机制、药代动力学等，还探讨其在心血管、免疫系统等方面的临床应用，以及与皮质类固醇联用效果，对优化治疗有重要意义。

　　### 脓毒症与儿茶酚胺的关联
脓毒症（Sepsis）和脓毒性休克（Septic shock）是严重威胁全球健康的难题，死亡率颇高，是危重症患者的主要死因。这是由于机体对感染的免疫反应失调，进而引发多器官功能障碍和血流动力学不稳定。

治疗脓毒性休克需要综合多种方法，其中儿茶酚胺类药物（如去甲肾上腺素（Norepinephrine）、多巴胺（Dopamine）和肾上腺素（Epinephrine））起着关键作用。它们作为神经递质和激素，在调节心血管和免疫应激反应中至关重要，能够增加心输出量、恢复血管张力并调节炎症通路，但使用不当也会带来诸多问题。因此，深入了解其机制和临床应用十分必要。本叙述性综述旨在全面梳理脓毒症中儿茶酚胺的相关研究，推动对其在脓毒性休克治疗中作用的认识，为未来研究指明方向。

儿茶酚胺的基本特性

所有儿茶酚胺的生化结构都包含一个苯环，苯环上有两个羟基，中间是乙基链，末端为胺基。内源性儿茶酚胺兼具神经递质和激素的功能。其合成始于酪氨酸羟基化生成 L - 3,4 - 二羟基苯丙氨酸（DOPA），DOPA 经 DOPA 脱羧酶转化为多巴胺，多巴胺再经多巴胺 β - 羟化酶作用形成去甲肾上腺素，最后由苯乙醇胺 N - 甲基转移酶将去甲肾上腺素甲基化生成肾上腺素。

合成后的儿茶酚胺存储在胞质颗粒中，在中枢神经系统肾上腺素能突触动作电位和交感神经系统对肾上腺髓质的作用下，通过钙依赖机制释放。在中枢神经系统，去甲肾上腺素能和多巴胺能系统占主导；在自主神经系统，其神经纤维会作用于外周器官的平滑肌细胞和上皮腺细胞；肾上腺髓质的嗜铬细胞则主要释放肾上腺素和去甲肾上腺素（比例约为 80:10）。

儿茶酚胺的血浆半衰期较短，一般在 1 - 2 分钟，这使得用药剂量能快速调整以达到理想的平均动脉压。其代谢主要由单胺氧化酶（MAO，存在于肝脏、肾脏实质和突触末端）和儿茶酚 - O - 甲基转移酶（COMT，存在于肝脏和肾脏）负责。

所有儿茶酚胺通过调节细胞内钙浓度，作用于血管平滑肌细胞和心肌细胞。多巴胺作用于多巴胺能受体，去甲肾上腺素和肾上腺素作用于肾上腺素能受体，这些受体形成 G 蛋白偶联受体系统，激活不同的酶配体，产生不同的生理效应 。比如，β₂和 α₂肾上腺素能受体激活后会使外周血管舒张，α₁肾上腺素能受体激活会导致外周血管收缩，β₁肾上腺素能受体激活则会增强心脏的正性肌力作用 。多巴胺能受体主要分布在肠系膜、内脏和肾脏区域，根据剂量不同，对血管平滑肌细胞产生不同的作用 。

儿茶酚胺的临床效应

1. 对心血管系统的影响：儿茶酚胺通过刺激 β₁受体增加心率（正性变时作用），并通过 α₁受体使静脉收缩增加前负荷，从而提高心输出量。同时，α₁受体激活导致外周血管收缩，β₂受体激活则引起血管舒张 。
2. 对胃肠道系统的影响：儿茶酚胺通过与 α 肾上腺素能受体相互作用调节内脏灌注，使血液从肠道重新分配到能量需求更高的器官。此外，肠细胞能合成儿茶酚胺，高浓度的去甲肾上腺素会诱导肝细胞功能障碍，还能调节肠道免疫细胞的活性 。
3. 对代谢的影响：循环中儿茶酚胺增加会促进全身分解代谢，刺激糖原分解使血糖升高，促进脂肪分解增加游离脂肪酸和酮体，为身体组织提供能量 。
4. 对止血和凝血的影响：交感神经系统激活促使内皮细胞释放血管性血友病因子和因子 VIII，还能促进血小板聚集和分泌，增加纤溶酶原激活物抑制剂 - 1（PAI - 1）水平，抑制纤维蛋白溶解 。
5. 对液体反应性的影响：低剂量的去甲肾上腺素和苯肾上腺素可增加液体反应性，优化血流动力学，但剂量过高会导致血管收缩，减少组织灌注和心输出量 。

脓毒症中儿茶酚胺分泌的变化

脓毒症会严重干扰儿茶酚胺的分泌，系统炎症反应激活交感神经系统，促使肾上腺素和去甲肾上腺素等内源性儿茶酚胺释放增加，初期这是一种代偿机制，可维持心输出量和外周血管阻力，但持续激活会导致心血管不稳定和代谢功能障碍。促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和白细胞介素 - 6（IL - 6））以及 Toll 样受体（TLRs）激活会加剧儿茶酚胺的合成与释放。随着脓毒症进展，可能出现 “儿茶酚胺抵抗性休克”，此时儿茶酚胺分泌减少，受体脱敏，内外源儿茶酚胺的效果都降低 。

儿茶酚胺在脓毒症中的免疫调节作用

脓毒症是一种由机体免疫反应失调引发的多器官功能障碍综合征，死亡率约为 20%。脓毒性休克时的免疫麻痹表现为免疫系统多种改变，如抗原呈递细胞上 HLA - DR 同种型表达降低、细胞因子合成失调（IL - 6 和 TNFα 水平降低，IL - 10 浓度升高），导致机体清除感染灶能力下降，易受机会性病原体感染，死亡率上升 。

去甲肾上腺素作为脓毒性休克和血流动力学不稳定的全身炎症综合征的首选血管活性药物，其对免疫系统具有多效性。它能增加抗炎细胞因子的产生，减少促炎细胞因子和活性氧（ROS）的释放，这一过程通过刺激 β₂肾上腺素能受体，激活蛋白激酶 A，引发环磷酸腺苷（cAMP）依赖的细胞内 “级联” 反应 。但非选择性 β 阻滞剂或选择性 β₂阻滞剂会抵消去甲肾上腺素的抗炎免疫调节作用。此外，去甲肾上腺素还会影响免疫系统细胞的能量代谢，抑制单核细胞和中性粒细胞粒细胞中 ROS 的合成，这可能会影响杀菌活性 。

儿茶酚胺对脓毒症血管通透性和内皮功能障碍的影响

脓毒症时血管通透性改变和内皮功能障碍是重要的病理生理变化，与临床严重程度增加和预后不良相关，表现为皮肤花斑、外周组织氧合改变等，常与多器官衰竭和高死亡率相关 。

血管通透性受内皮细胞中钙相关的内皮钙粘蛋白分子和紧密连接相互作用的调节。脓毒症时，脂多糖和其他微生物衍生分子刺激 TLRs，激活细胞内信号通路，导致促炎内皮表型表达，促进内皮细胞凋亡，破坏糖萼，使血管通透性改变和间质水肿 。

研究发现，儿茶酚胺通过 β₁和 β₂肾上腺素能刺激（而非 α 肾上腺素能刺激），能显著降低脂多糖和所有 TLR 内皮激动剂诱导的内皮通透性增加。β 肾上腺素能刺激可稳定细胞骨架中的肌动蛋白丝，并激活膜相关的 RhoA 激酶，维持血管通透性 。不过，儿茶酚胺似乎不能减少 TLR 内皮激动剂诱导的细胞因子产生，这表明其调节血管通透性的分子机制与这些激动剂不同 。

儿茶酚胺与皮质类固醇联用在脓毒症治疗中的作用

皮质类固醇因其抗炎特性可用于脓毒性休克的治疗，它能抑制核转录因子 NF - κB，减少多种促炎细胞因子（如 IL - 1、IL - 6、IL - 8、TNF - α 等）的合成，还能抑制一氧化氮合酶（NOS），对抗一氧化氮介导的血管舒张 。此外，外源性皮质类固醇可补充脓毒性休克患者因肾上腺功能不全导致的内源性皮质类固醇不足 。

然而，皮质类固醇治疗的作用存在争议，其可能带来免疫抑制、高血糖和低钠血症等不良反应，影响死亡率、住院时间和血管活性药物剂量 。多项临床试验结果不一致，部分研究显示氢化可的松治疗可使休克更快缓解，改善血流动力学稳定性并减少儿茶酚胺需求，但也有研究未证实这些益处 。

目前临床建议在充分液体复苏后仍存在血流动力学不稳定的脓毒症患者中使用皮质类固醇，推荐静脉注射氢化可的松，剂量为 24 小时内 200mg 。关于皮质类固醇治疗开始的时间也存在争议，《拯救脓毒症运动指南》建议在开始血管活性药物治疗后 4 小时内，且去甲肾上腺素剂量至少为 0.25mcg/kg/min 时使用 。

总结与展望

本综述探讨了儿茶酚胺在脓毒性休克治疗中的药理特性和临床优势，尤其是其在调节内皮功能障碍、血管通透性和免疫反应方面的作用。但同时也强调了儿茶酚胺使用可能带来的不良反应，如儿茶酚胺抵抗性休克和免疫麻痹 。

未来研究应致力于开发优化儿茶酚胺使用的治疗策略，减少不良反应。探索与其他血管活性和非血管活性药物的协同治疗方法，有望降低并发症发生率，提高儿茶酚胺在脓毒性休克治疗中的疗效 。此外，个性化医学，包括利用生物标志物指导儿茶酚胺的使用，以及探索针对代谢和免疫途径的辅助治疗，也是重要的研究方向，这将有助于改善脓毒性休克的临床管理，提高患者预后 。