综述：阻塞性睡眠呼吸暂停中嗅觉功能障碍潜在机制的研究进展

《Sleep and Biological Rhythms》：Advances in the study of mechanisms underlying olfactory dysfunction in obstructive sleep apnea:a narrative review

这篇综述聚焦阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与嗅觉功能障碍的关联。研究发现，OSA 引发的氧化应激、炎症反应、神经系统损伤和鼻气流阻塞是导致嗅觉功能障碍的主要原因，且这些机制相互作用。目前基础研究较多，未来应侧重临床研究，为治疗提供更有效指导。

　　### 阻塞性睡眠呼吸暂停与嗅觉功能障碍的关联
阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea，OSA），也被称为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive Sleep Apnea–Hypopnea Syndrome，OSAHS），是一种常见的睡眠期病理状况。患者会反复出现呼吸暂停和低通气现象，临床表现为大声且不规则的打鼾、睡眠中喘息或突然惊醒，以及白天过度嗜睡、记忆力减退、认知混乱，严重时甚至会出现认知能力下降。

嗅觉功能障碍则是指在嗅觉通路的不同阶段，由于各种损伤导致的嗅觉感知异常。这些损伤可能发生在嗅觉受体神经元、嗅球，或者嗅觉皮层的结构和功能层面。

近年来，随着经济发展和生活水平的提高，OSA 在全球的患病率呈明显上升趋势，其引发的并发症如交通安全隐患、猝死和生产力下降等，已成为重大的公共卫生和社会问题。同时，越来越多的证据表明，OSA 患者常伴有不同程度的嗅觉功能障碍。探究 OSA 患者嗅觉功能障碍的发生机制，对制定针对性治疗方案和指导临床管理具有重要意义。

阻塞性睡眠呼吸暂停中嗅觉功能障碍的机制

1. 氧化应激导致嗅觉功能障碍：活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）是细胞内具有氧化活性的物质，其形成主要通过线粒体内膜电子传递过程中部分氧气还原为超氧阴离子（O₂^-）或过氧化氢（H₂O₂），以及细胞质膜上 NADPH 氧化酶亚基（NADPH oxidase 2，NOX2/gp91^phox）催化的电子传递过程产生。活性氮（Reactive Nitrogen Species，RNS）是线粒体在缺氧条件下产生的含氮氧化剂，如一氧化氮（NO）和硝酸（HNO₃）。当机体抗氧化系统与氧化系统失衡，就会出现氧化应激，导致 ROS 和 RNS 等自由基过量积累，进而损伤体内的脂质、蛋白质、DNA 和碳水化合物，对机体功能造成分子层面的损害。

研究表明，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）这种中枢神经系统退行性疾病与嗅觉功能障碍密切相关。有研究对帕金森病伴嗅觉功能障碍患者血清中的氧自由基水平进行横断面研究，发现嗅觉功能障碍患者血清中的羟基自由基（?OH）浓度更高，H₂O₂浓度更低，推测是更多 H₂O₂转化为羟基自由基，从而损伤嗅觉神经元。还有实验通过让小鼠吸入五氧化二钒（0.02M）诱导氧化应激，结果显示，与对照组相比，暴露组小鼠在吸入四周后嗅觉定位时间显著增加，嗅球颗粒细胞的树突棘密度在第四周急剧下降，同时还出现神经元脂褐素沉积、高尔基体空泡化以及细胞凋亡和坏死现象。对嗅球抗氧化成分的分析发现，谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性在两周内显著增加，但四周后下降；谷胱甘肽还原酶（GR）活性在两周和四周时均显著增加。这表明氧化应激可能通过损伤神经元结构和消耗细胞内还原酶来破坏嗅觉系统。

OSA 患者由于肥胖或解剖结构异常等原因，上气道横截面积减小，睡眠时肺气体交换不完全，会出现低氧血症和高碳酸血症。这种情况会引发氧化应激，因为患者体内氧张力的快速变化类似于缺氧 - 再氧合损伤。交替的缺氧和再氧合过程会影响身体细胞组成，促进 ROS 产生，进而损害包括嗅觉在内的多种身体功能。例如，ROS 可以通过氧化损伤 DNA/RNA 核苷酸杂环碱基影响核酸稳定性，通过羰基化和硝化破坏蛋白质结构，还能通过异常激活 ATP 敏感钾通道和使乙酰胆碱受体失活，改变多巴胺能神经元的释放。此外，氧化应激还能通过 NF-κB、NRF2、JAK-STAT、JNK、FOXO 和 HIF 等多种细胞内信号通路，直接或间接影响细胞内的蛋白质和脂质等成分，破坏细胞结构甚至诱导细胞凋亡。所以，OSA 患者的氧化应激可能与嗅觉功能障碍的发生有关。

2. 炎症反应导致嗅觉功能障碍：OSA 不仅会诱导机体产生氧化应激，还能通过激活多种炎症通路破坏嗅觉功能。已有研究表明，OSA 患者因间歇性缺氧会触发缺氧诱导因子（Hypoxia-inducible factors，HIFs）的激活，进而激活下游的 NF-κB 等信号通路，促进包括白细胞介素 - 1β（IL-1β）、白细胞介素 - 2（IL-2）、白细胞介素 - 6（IL-6）、白细胞介素 - 8（IL-8）、肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和血管内皮生长因子（VEGF）等炎症细胞因子的产生，这些因子参与炎症反应并介导神经元死亡。
   • 干扰素和肿瘤坏死因子样炎症因子对嗅觉的影响：有研究对 SARS-CoV-2 感染后患者嗅裂（Olfactory Cleft，OC）黏液样本中的炎症因子水平进行临床横断面研究，发现持续性嗅觉功能障碍患者的 TNF-α、IFN-λ1、IFN-λ2/3 和 IFN-γ 等炎症因子表达存在显著差异，且该组患者的炎症因子浓度最高。进一步分析发现，持续性嗅觉功能障碍患者的 IFN-α2 和 IFN-γ 水平高于无嗅觉功能障碍患者。还有研究使用 TAK-242（一种 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）抑制剂）治疗过敏性鼻炎小鼠的嗅觉功能障碍，结果显示，治疗组小鼠嗅球组织中 TNF-α mRNA 表达显著降低，嗅球细胞凋亡减少，嗅觉功能明显改善。此外，敲除小鼠肿瘤坏死因子受体 TNFR1 后，在后续的 TNF-α 诱导实验中，嗅上皮未出现炎症反应，嗅电图（Electro-olfactogram，EOG）也未检测到异常反馈，这表明 TNF-α 可能通过 TNFR1 依赖的机制诱导嗅觉神经元功能障碍。考虑到肿瘤坏死因子在大脑皮层和海马体中广泛表达，且能激活 NF-κB 通路，引发下游细胞因子风暴和细胞毒性反应，最终导致大脑皮层和海马体中的神经元凋亡，进而影响嗅觉功能。
   • 白细胞介素炎症因子对嗅觉的影响：IL-6 等因子可以通过 IL-6/JAK/STAT3 信号通路调节更多 IL-6 和相关下游炎症因子（如 IL-1β、TNF-α 和 IL-8）的释放，引发 “细胞因子风暴”，产生神经毒性。研究发现，嗅觉功能障碍小鼠嗅球中的 IL-6 水平异常升高，且与功能障碍的严重程度呈正相关。体外实验也证实，用 IL-6 条件培养基培养的小胶质细胞上清液中，神经炎症标记物 IL-1β 的表达显著增加。还有临床研究对慢性鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis，CRS）患者嗅裂黏液炎症蛋白与嗅觉的关系进行调查，结果显示，在慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）组，9 种 OC 黏液蛋白与嗅觉 TDI（Threshold，Discrimination，Identification）评分相关，其中 IL-5、IL-6、IL-13、IL-10、IL-9、TNFα、CCL5 和 CCL-11 与嗅觉功能呈显著负相关；在慢性鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）组，只有 CXCL5 与嗅觉相关。这表明白细胞介素相关的炎症因子在嗅觉功能障碍中起重要作用，可能是通过影响嗅觉传导通路或相关受体的功能，导致嗅觉功能下降，但在 CRSwNP 亚组中这些炎症因子发挥作用的具体机制仍有待进一步研究。
   
   

综合来看，炎症因子在嗅觉神经元损伤中起重要作用，可能是因为它们能显著改变神经元离子通道（尤其是 K⁺离子通道）的活性，还能通过抑制轴突生长发育、干扰神经递质释放和调节神经内分泌功能等产生细胞毒性作用。OSA 患者反复出现的间歇性缺氧会触发炎症反应，激活多种炎症信号通路，释放大量炎症因子，最终导致嗅觉相关神经元及其功能受损。

3. 神经系统紊乱导致嗅觉功能障碍：人类的清醒和睡眠由多个神经系统相互作用调节，主要由单胺能 / 胆碱能（促清醒）神经元和 γ- 氨基丁酸（促睡眠）神经元维持。OSA 患者在夜间睡眠时会反复出现呼吸暂停和低通气，这些情况会增强交感神经系统活动，伴随大脑皮层的反复觉醒和觉醒反应，破坏正常的神经调节节律。

嗅觉神经是一种双极神经元，其树突广泛分布在鼻黏膜中以感知气味信号，轴突形成嗅神经，穿过筛骨的筛板进入前颅窝，终止于嗅球。然后，嗅觉神经通过嗅束投射到颞叶的钩回、前下托和杏仁核等区域。多项研究表明，OSA，尤其是夜间诱导的间歇性缺氧，会对从外周到中枢神经系统的嗅觉系统造成不同程度的改变和损伤。

• 胆碱能系统功能障碍对嗅觉的影响：在嗅觉处理系统中，多种神经元共同协作处理嗅觉信号，包括内源性大麻素系统、多巴胺能系统、胆碱能系统、去甲肾上腺素能系统和血清素能系统等。胆碱能纤维起源于基底前脑，对气味信号的可塑性有重要调节作用。烟碱型和毒蕈碱型受体亚型作为胆碱能纤维的一部分，可以调节嗅球中球旁细胞的抑制通路，在嗅觉信号的感知修饰和微调中发挥作用。此外，毒蕈碱型受体神经元还可能参与嗅球中僧帽细胞（参与嗅觉信息的处理和编码）和颗粒细胞（调节嗅球向大脑皮层的输出）之间的连接，这在通过嗅觉优先处理注意力和信息的神经活动中至关重要。研究发现，胆碱能神经元在气味短期记忆、相似气味识别、嗅球信号中继和调节等方面也发挥着广泛作用。

有研究在家族性阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中诱导睡眠呼吸紊乱，发现 AD 症状加重的同时伴有基底前脑胆碱能神经元的选择性退化，且这种损伤与细胞内缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）的积累密切相关，这表明夜间睡眠障碍引起的缺氧对 OSA 患者的胆碱能神经元构成重大威胁。还有研究通过多导睡眠图（Polysomnography，PSG）筛选 20 名 OSA 患者和 20 名年龄、性别匹配的健康对照者，采用成对脉冲经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）方法（短潜伏期传入抑制，Short-latency Afferent Inhibition，SAI）评估中枢胆碱能功能，并使用 Sniffin’ Sticks 嗅觉测试评估两组的气味识别和辨别能力。结果显示，与对照组相比，OSA 患者的 SAI 显著降低，且气味识别和辨别能力明显低于健康对照组，表明存在嗅觉功能障碍。相关性分析发现，SAI 值与嗅觉功能测试的各项参数呈显著负相关，由此推断 OSA 患者的嗅觉功能障碍可能与中枢神经系统胆碱能神经元功能障碍密切相关，可能是由于 OSA 导致的反复间歇性缺氧和睡眠结构破坏，影响了中枢胆碱能神经系统的正常功能，使嗅觉通路中的胆碱能神经元活动异常，从而导致嗅觉功能障碍。该研究还为评估 OSA 患者的胆碱能功能提供了一种新方法，即通过 TMS 技术测量 SAI 值。

• γ- 氨基丁酸系统功能障碍对嗅觉的影响：γ- 氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）是神经系统中重要的抑制性神经递质，也参与嗅球内各种中间神经元的组成。嗅球中的颗粒细胞作为中间神经元，是主要的 GABA 能神经元，能抑制僧帽细胞的过度放电，从而调节嗅觉信号向高级中枢的输入。此外，在中枢神经系统中，GABA 可以激活胶质细胞中的代谢型 GABA 受体（GBB-1），通过营养作用诱导神经保护效应，还可能通过胶质细胞中的离子型 GABA 受体（LGC-38）介导嗅觉适应。

有临床研究选取 14 名在 UCLA 睡眠障碍中心诊断为 OSA 的患者和 22 名年龄、性别匹配的健康参与者作为对照组，使用磁共振波谱技术测量 OSA 患者双侧岛叶皮质中的 GABA 和谷氨酸水平。结果发现，OSA 患者与健康对照组在左右岛叶区域的 GABA 和谷氨酸水平存在显著差异，OSA 患者前岛叶皮质中的 GABA 水平明显低于健康对照组，而谷氨酸水平则更高。在左侧前岛叶皮质，OSA 患者的 GABA 水平为 0.36 ± 0.10，健康对照组为 0.62 ± 0.18；在右侧前岛叶皮质，OSA 患者的 GABA 水平为 0.27 ± 0.09，健康对照组为 0.45 ± 0.16。谷氨酸水平在左侧前岛叶皮质，OSA 患者为 1.61 ± 0.32，健康对照组为 0.94 ± 0.34；在右侧前岛叶皮质，OSA 患者为 1.26 ± 0.28，健康对照组为 1.02 ± 0.28。对两组中 GABA 和谷氨酸水平的相关性分析发现，健康对照组存在显著负相关，而 OSA 组则无此相关性。这表明 OSA 可能导致患者岛叶皮质中神经递质失衡，而这种失衡在情绪、认知、味觉和嗅觉等多种功能中起关键作用，可能对嗅觉功能产生不利影响。同时，该实验还发现 OSA 患者不存在健康对照组中 GABA 和谷氨酸水平的负相关关系，这可能是由于 OSA 患者岛叶皮质内神经化学调节机制发生改变，反映了 OSA 条件下大脑的神经生理功能障碍，可能在 OSA 患者的认知和情绪障碍中起重要作用。

4. 鼻气流紊乱导致嗅觉功能障碍：鼻腔作为呼吸道的主要门户，在嗅觉和呼吸中起着至关重要的作用。空气进入鼻腔后，受鼻瓣阻力影响，会形成层流和湍流两种不同的气流模式。层流是与鼻黏膜接触的主要气流成分，而湍流在鼻瓣下游形成，由不规则的螺旋状气流组成，仅占吸入空气的一小部分，其作用是使吸入空气更充分混合。

OSA 患者睡眠时，呼吸暂停和低通气反复发作，这受到上气道解剖结构异常的显著影响。鼻中隔偏曲、鼻甲肥大、鼻息肉和鼻肿瘤等情况会导致鼻阻塞，改变鼻腔内的气流动力学，进而影响嗅觉受体对嗅觉信号的捕捉。有研究利用声学鼻测量法测量 76 名经多导睡眠图诊断为 OSA 的成年人的最小横截面积（Minimal Cross-sectional Area，MCA）和鼻腔容积（Nasal Volume，NV），并让每位参与者进行 Sniffin' Sticks 嗅觉测试，评估嗅觉阈值（Olfactory Threshold，OT）、嗅觉辨别（Olfactory Discrimination，OD）、嗅觉识别（Olfactory Identification，OI）和综合 Sniffin' Sticks 评分（Sniffin' Sticks Score，SS）。结果发现，MCA 与综合 Sniffin' Sticks 评分（r = 0.434，p <0.001）、嗅觉阈值（r = 0.385，p = 0.001）和嗅觉辨别（r = 0.370，p = 0.001）均显著相关，但与嗅觉识别无显著相关性（p> 0.05）。NV 也与综合 Sniffin' Sticks 评分相关（r = 0.350，p = 0.002），这表明鼻腔结构，尤其是最小横截面积，可能是导致嗅觉功能障碍的因素之一。

人类嗅觉受体主要依赖鼻腔内的嗅黏膜和嗅细胞，它们广泛分布在由上鼻甲和鼻中隔上部维持的嗅裂区域。有研究利用 32 名志愿者的 CT 扫描数据重建鼻腔三维空间模型，使用 Sniffin' Sticks 方法测试患者嗅觉功能，并采用计算流体动力学研究嗅裂内各种气流参数与嗅觉功能的相关性。结果显示，平均流速、平均速度和气流比与嗅觉功能呈高度正相关，而平均压力无相关性。详细分析表明，通过嗅裂的气流与嗅觉功能相关性最强，嗅裂前部区域的平均速度与嗅觉功能相关性相对较弱，而嗅裂后部区域的气流速度逐渐增加，这表明嗅裂后部区域的气流速度可能对嗅觉功能影响更大。气流比也与嗅觉功能高度正相关，在上鼻甲起始位置的气流比最佳。这意味着中鼻甲前部的气流分布比例对嗅觉功能至关重要，突出了不同区域气流分布的重要性。此外，嗅裂后部区域的气流参数更稳定，表明该区域气流的稳定性可能更有利于嗅觉识别和分析。

还有研究对一种上鼻甲外侧化（Superior Turbinate Lateralization，STL）手术进行研究，该手术通过消除鼻甲与蝶窦前壁的连接来增加鼻腔气流。对 7 名因嗅裂通气不良导致嗅觉功能障碍的患者进行内镜鼻窦手术（Endoscopic Sinus Surgery，ESS）联合 STL，术后 1、3 和 6 个月进行随访。结果发现，术后 3 个月嗅裂（Olfactory Cleft，OC）的横截面积明显大于术前，Open Essence 和嗅觉问卷调查评分也显著高于术前。通过对接受 STL 手术和未接受手术患者的鼻腔进行三维重建和模拟，发现接受 STL 手术的患者 OC 区域更宽，轴向和冠状面的气流更高，OC 区域的平均气流显著增加（p < 0.05）。这些结果表明，STL 手术有助于改善 OC 气流，通过拓宽嗅觉气流通道促进气味分子自由进入，从而<