综述：拉丁美洲特发性帕金森病相关遗传变异：一项系统综述

《Neurogenetics》：Genetic variants associated with idiopathic Parkinson’s disease in Latin America: A systematic review

这篇综述通过系统回顾拉丁美洲的遗传关联研究，发现多个与特发性帕金森病（PD）显著相关的遗传变异，包括单核苷酸多态性（SNPs）等。这些发现有助于理解 PD 的遗传结构，但仍需更多研究验证，为个性化治疗和干预提供了方向。

　　### 拉丁美洲特发性帕金森病相关遗传变异研究背景
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种复杂的神经退行性疾病，其复杂的表型表达受到基因、环境和生活方式等多种因素的综合影响。从疾病遗传学角度来看，了解家族性 PD 的确定性突变以及特发性 PD 的遗传风险因素至关重要。家族性 PD 中，像 SNCA、PINK1、DJ1、VPS35、VPS13C 等单基因致病突变的发现，帮助人们理解了疾病的病理生理学机制，并确定了一些潜在的治疗靶点。然而，这些单基因致病突变仅占 PD 病例的 10%。

对于最常见的特发性 PD，遗传因素在其中起着重要作用，其遗传度估计在 16 - 36% 之间，具体数值因不同人群的疾病患病率而异。尽管如此，当前全基因组关联研究（genome - wide association studies，GWAS）只能解释不到一半的多基因变异，这就是所谓的 “缺失遗传度” 问题。造成这一问题的原因有很多，比如基因上位性和分子相互作用的遗漏、罕见变异的影响被忽视、样本量不足导致检测常见变异的微小效应时能力下降、结构变异和复杂基因组区域难以评估，以及目前基因组研究存在的祖先偏倚等。

目前，欧洲人群中已确定了约 90 个遗传易感位点，在最近的多祖先全基因组关联荟萃分析中也发现了 78 个风险位点，其中 SNCA、LRRK2 和 GBA 是特发性 PD 的突出风险因素。但由于不同人群的遗传背景差异，欧洲研究的结果很难推广到所有受影响的个体，在病理生理推断、新诊断和治疗策略的应用上都存在局限性。因此，将基因组研究扩展到代表性不足的人群，对完善疾病的基因组结构至关重要。拉丁美洲地区进行了多项相关研究，但其遗传变异相关证据尚未得到系统整理，本研究旨在通过系统回顾遗传关联研究，梳理拉丁美洲特发性 PD 相关的遗传变异。

研究方法

1. 文献筛选标准：本研究基于系统评价的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews，PRISMA）参数进行系统回顾。纳入标准为用英文和西班牙文撰写的原始研究，无出版时间限制，旨在收集与拉丁美洲人群特发性 PD 表型相关的遗传变异报告。具体包括分析性观察研究和遗传关联研究，用于评估遗传变异的基因型和 / 或等位基因频率分布，以及基于优势比（odds ratio，OR）或风险比（risk ratio，RR）等关联指标判断变异与特发性 PD 发生风险或保护作用的关系。考虑的遗传变异类型包括单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）、拷贝数变异（copy number variations，CNVs）、可变数目串联重复（variable number tandem repeats，VNRTs）、插入和缺失突变（insertion and deletion mutations，INDELs）。排除标准包括文献综述研究、病例报告或系列、死后调查、非拉丁裔人群研究，以及研究对象有明确 PD 家族史、携带单基因变异、患有继发性帕金森综合征或特发性 PD 诊断定义不充分的研究。
2. 检索策略：系统文献检索涵盖截至 2025 年 2 月 7 日发表的文章，检索数据库包括通过 PubMed 检索的 MEDLINE 数据库、通过 Elsevier 平台检索的 EMBASE 数据库，以及通过 Biblioteca Virtual en Salud（BVS）平台检索的 LILACS 数据库。检索策略由医学主题词（MeSH）、Emtree 和 DeCS 术语及其同义词、自由词通过布尔运算符（“AND” 和 “OR”）组合而成，具体算法为：（“拉丁美洲国家”）AND（（“基因座”）OR（“基因型”）OR（“突变”）OR（“遗传变异”）OR（“遗传变异性”）OR（“遗传多态性”）OR（“单核苷酸多态性”）OR（“插入缺失突变”）OR（“拷贝数变异”）OR（“可变数目串联重复”）OR（“单倍型”）OR（“单倍群”）OR（“基因连锁不平衡”））AND（（“帕金森病”）OR（“特发性帕金森病”）OR（“路易体帕金森病”）OR（“帕金森病，特发性”）OR（“帕金森病，路易体”）OR（“帕金森病，特发性”）OR（“帕金森病”）OR（“特发性帕金森病”）OR（“路易体帕金森病”）OR（“原发性帕金森症”）OR（“震颤麻痹”）），详细检索策略见附录 1。
3. 筛选过程：研究选择过程由多名评审人员独立评估记录。三位作者（FDZ、DFAC 和 JAB）进行数据库检索，检索到的记录标题和摘要在 Mendeley 参考文献管理程序中整理，记录管理包括去除重复项在 Rayyan? 软件中进行。随后，九名评审人员（FDZ、DFAC、JAB、LARV、VMC、AOD 等）独立筛选所有标题和摘要，排除与综述目标无关的文章。基于标题和摘要达成共识选择的研究，再由相同评审人员根据全文评估独立确定最终纳入与否。研究选择过程中的分歧通过共识解决，必要时咨询额外评审人员（HA），全文评估中排除研究的原因见附录 2。
4. 数据提取与风险评估：对每个记录提取以下数据：作者和出版年份、研究类型、拉丁美洲国家、人群特征、特发性 PD 的诊断标准、研究的遗传变异、变异与特发性 PD 发展的关联。使用遗传研究质量（Quality of Genetic Studies，Q - Genie）工具由三名评审人员（FDZ、LARV 和 VMC）评估纳入研究的偏倚风险。该工具根据得分对遗传关联研究的方法学质量进行分类，有对照组的研究：低质量（≤35 分）、中等质量（36 - 45 分）、高质量（>45 分）；无对照组的研究：低质量（≤32 分）、中等质量（33 - 40 分）、高质量（>40 分）。
5. 数据分析：以优势比（OR）或相对风险（RR）作为主要结果估计指标，分析特发性 PD 风险。根据拉丁美洲不同地理区域、包含不同类型感兴趣突变的特定遗传位点以及研究方法类型分别讨论纳入的研究。对于无假设研究（如 GWAS），特别关注研究中的重复结果。

研究结果

1. 研究筛选结果：最初数据库检索共识别出 471 项研究，去除 127 项重复记录后，344 项研究进行标题和摘要评估，其中 57 项文章进行全文评估，最终 19 项研究纳入综述。研究筛选流程见图 1（原文图，此处略），排除记录列表及排除原因见附录 2 和 3。
2. 研究特征：纳入研究的特征总结在表 1（原文表，此处略）中，包括人群主要特征、特发性 PD 诊断标准、研究的突变及其与 PD 的关联状态。大多数研究采用候选基因方法，17 项为假设驱动研究，仅 2 项采用无假设方法，即全基因组关联研究（GWAS）和 X 染色体全基因组关联研究（XWAS）。不同研究使用的特发性 PD 诊断标准不同，英国帕金森病协会脑库诊断标准（UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank Diagnostic Criteria，UKPDSBB）应用最为广泛，统一帕金森病评定量表修订版和纯综合征方法也用于辅助诊断。在主要研究人群中，墨西哥、巴西、秘鲁和哥伦比亚是研究较多的地区，LARGE - PD 联盟的研究涉及多个国家的患者队列。总体上，研究测试了 29 个不同基因座上的 300 多个遗传突变作为拉丁美洲特发性 PD 的遗传标记，其中 12 个基因座包含多个具有统计学意义的变异：17 个 SNPs、1 个 INDEL 和 3 个基因座上 CNV 的联合负担。
3. 遗传变异与 PD 的关联：SNP 类型的遗传变异中，PICALM（rs3851179）在巴西人群、H2BW1（rs525496）在 LARGE - PD 和复制队列（XWAS）、ALDH1A1（rs3764435）和 APOE - ε3 在墨西哥人群中显示出对特发性 PD 的显著保护作用。而 LRRK2（rs1491942）、MTHFR（rs1801133）、SNCA（如 rs2736990、rs7684318 等多个位点）、SYT11（rs822508、rs729022、rs34372695）和 APOE - ε4 等基因的 SNPs 主要在墨西哥人群中显示出与特发性 PD 的显著风险关联，其中 SNCA 基因的一些单倍型（如 rs356220 + rs356203 + rs7684318 + rs2736990）也与风险增加相关。对于 GBA 基因，戈谢病致病性突变与特发性 PD 存在显著风险关联，哥伦比亚人群中 rs773409311 变异尤为明显，但在秘鲁队列中未发现该变异。INDEL 类型变异方面，NR4A2（rs35479735）变异在墨西哥人群中与特发性 PD 存在显著风险关联，且其单倍型也与疾病风险相关。此外，检测 PD 相关基因的 CNV 负担时发现，PRKN/PARK2、SNCA 和 PLA2G6 基因座的 CNV 负担与疾病存在显著风险关联，未发现 VNTRs 与疾病的关联。

研究讨论

1. 遗传标记与神经退行性通路：本综述发现的遗传标记涉及多个与拉丁美洲人群特发性 PD 相关的神经退行性通路，与当前神经退行性疾病的特征相符。相关基因产物影响 DNA 和 RNA 缺陷（如 H2BW1）、病理蛋白聚集（如 SNCA 和 GBA）、突触和神经元网络缺陷（如 SYT11 和 PRKN）、炎症反应（如 APOE、NR4A2 和 PLA2G6）、蛋白质稳态异常（如 GBA、PRKN、LRRK2 和 PICALM）以及能量稳态改变（如 MTHFR 和 ALDH1A1）。这些遗传标记与其他临床实体存在共同的病理生理通路，如单基因 PD 变异（如 PARK1、PARK2、PARK8 和 PARK14）分别与特发性 PD 共享 SNCA、PRKN、LRRK2 和 PLA2G6 基因座（尽管不是完全相同的变异），而且与阿尔茨海默病相关的基因座（如 PICALM 和 APOE）也与 PD 的病理生理网络存在交集，这表明这些遗传标记有望成为未来的治疗靶点。
2. 与欧洲研究的比较：之前对欧洲人群特发性 PD 遗传标记的综述发现了约 30 个遗传易感位点和 70 多个影响 PD 风险的特定变异，大多通过无假设研究获得。相比之下，本综述中大多数遗传位点和突变来自假设驱动研究，这限制了对欧洲研究结果的验证。不过，拉丁美洲的研究也识别出了与欧洲人群高度相关的 6 个遗传位点（SYT11、GBA、SNCA、PRKN、LRRK2 和 PLA2G6），并验证了部分欧洲变异，如 Loesch 等人在 LARGE - PD 队列中验证了 SNCA 基因的 rs356182 等位点。同时，本研究还发现了 NR4A2、APOE、MTHFR、ALDH1A1、PICALM 和 H2BW1 等新的特发性 PD 易感位点，丰富了疾病的遗传结构。
3. 研究局限性与未来方向：拉丁美洲不同地区的遗传变异研究存在差异，目前无法对整个地区或特定亚人群的风险关联结果进行荟萃分析。部分基因变异（如 APOE、MTHFR 和 SNCA 中的一些变异）在墨西哥人群的少数研究中结果不一，仅 MTHFR rs1801133 变异在所有研究中均有统计学意义。拉丁美洲人群的多样性丰富了遗传研究的素材，但也给研究设计带来挑战，不同地区的连锁不平衡模式不同，导致一些在特定人群中发现的变异在其他人群中无法得到验证。因此，需要匹配原始研究人群全球祖先组成的复制队列，以及考虑混合人群本地祖先的方法来验证遗传关联。

此外，PD 遗传学研究还面临一些独特挑战，如单基因 PD 变异的外显率不完全且受年龄和多态性影响，难以区分孟德尔遗传模式和散发性疾病；临床诊断方法的变化、基因分型技术的差异、人群异质性和候选变异选择的可变性，都限制了研究结果的比较和荟萃分析。未来研究需要增加无假设研究，考虑混合效应和性别依赖效应，还应包括上位性、功能基因组学、治疗靶点分析，以及与特发性 PD 发病年龄、预后和治疗反应的药物基因组学相关的全基因组关联研究。

研究结论

本研究结果有助于理解拉丁美洲特发性 PD 的遗传学，识别出多个与疾病显著相关的遗传变异，包括 SNPs、INDELs、CNVs 以及 SNPs 和 INDELs 的单倍型簇。PICALM、H2BW1、ALDH1A1 和 APOE - ε3 等基因的变异显示出保护作用，而 SNCA、NR4A2、PRKN、PLA2G6、GBA、APOE - ε4、MTFHR 和 LRRK2 等基因的变异在墨西哥、巴西、哥伦比亚和 LARGE - PD 联盟队列中表现出主要的风险关联。然而，拉丁美洲 PD 遗传学研究数量有限，许多遗传标记有待复制和验证。本综述报告的遗传位点既与现有欧洲研究结果重叠，又发现了新的位点，突出了拉丁美洲人群的遗传多样性及其对构建全球 PD 遗传结构的贡献，为进一步开展基因功能分析、探索与环境因素的关系以及开发新的治疗靶点提供了机会。鉴于 PD 在该地区的患病率不断上升以及基因检测的实用性，鼓励开展更多遗传研究，以开发拉丁美洲特发性 PD 的个性化诊断和治疗策略。