上调 Nrf2 减轻广州管圆线虫诱导的小鼠寄生虫性脑膜炎：为寄生虫病治疗开辟新路径

《Parasites & Vectors》：Upregulation of Nrf2 attenuates Angiostrongylus cantonensis-induced parasitic meningitis in mice

为探究核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）在广州管圆线虫（Angiostrongylus cantonensis）诱导的寄生虫性脑膜炎中的抗炎作用，研究人员用动物感染、处理及多种检测技术开展研究。结果显示，阿苯达唑与 Nrf2 激活剂联合治疗能抑制炎症。这为寄生虫性脑膜炎治疗提供了新策略。

　　在寄生虫感染的 “战场” 上，广州管圆线虫这个 “敌人” 让人类和小鼠等哺乳动物吃尽苦头。它是一种食源性寄生虫，人们一旦不小心吃了含有其第三期幼虫（L3）的生的或未煮熟的食物，比如蔬菜、蜗牛、蛞蝓，就可能感染，引发严重的中枢神经系统（CNS）炎症，出现嗜酸性脑膜炎、嗜酸性脑膜脑炎等病症。目前，针对广州管圆线虫感染引发的疾病治疗，还存在诸多挑战。而且对于 Nrf2 在寄生虫感染，尤其是广州管圆线虫感染中的作用，研究还很少。所以，开展相关研究迫在眉睫。

为了解决这些问题，来自中国台湾多家机构（包括童综合医院、光田综合医院、中山医学大学、中国医药大学等）的研究人员挺身而出。他们以感染广州管圆线虫的小鼠为研究对象，展开了一系列研究。最终发现，阿苯达唑（ABZ）与 Nrf2 激活剂联合治疗，相比单独使用阿苯达唑，能更有效地抑制过度炎症，上调 Nrf2 水平可以减轻广州管圆线虫诱导的小鼠寄生虫性脑膜炎。这一研究成果发表在《Parasites & Vectors》上，为寄生虫性脑膜炎的治疗提供了新的方向和思路。

研究人员为开展这项研究，运用了多种关键技术方法。他们先从蜗牛中获取广州管圆线虫的感染性幼虫（L3），用于感染小鼠建立动物模型。之后，采用蛋白质免疫印迹法（western blotting）检测相关蛋白水平；酶联免疫吸附试验（ELISA）测定炎症介质蛋白含量；进行组织学染色（H&E 染色）观察脑组织病理变化；利用伊文思蓝（Evans blue）评估血脑屏障（BBB）通透性；还使用相关试剂盒检测 NAD (P) H 醌氧化还原酶 1（NQO1）活性、活性氧（ROS）和超氧化物歧化酶（SOD）水平。

下面来看看具体的研究结果：

1. 幼虫回收、Evans blue 单位和 p-Nrf2 水平的变化：研究人员发现，感染组小鼠的幼虫回收数量和 BBB 通透性显著增加，而阿苯达唑单药治疗组、oltipraz 单药治疗组和阿苯达唑与 oltipraz 联合治疗组的这些指标明显降低，尤其是联合治疗组效果更显著。同时，感染组小鼠 p-Nrf2 水平略有上升，而 oltipraz 单药治疗组和联合治疗组 p-Nrf2 水平显著升高。这表明激活 Nrf2 可能在减轻广州管圆线虫诱导的炎症中发挥重要作用。
2. 炎症介质的变化：ELISA 检测结果显示，感染组小鼠的 IL-1β、IL-6、IL-17A 和 TNF-α 水平显著升高，而阿苯达唑单药治疗组、oltipraz 单药治疗组和联合治疗组这些炎症介质水平显著降低，联合治疗组降低更明显。说明激活 Nrf2 能有效抑制炎症介质的产生，减轻炎症反应。
3. ROS、NQO1 和 SOD 水平的变化：感染组小鼠 ROS 水平显著升高，而阿苯达唑单药治疗组、oltipraz 单药治疗组和联合治疗组 ROS 水平显著降低，联合治疗组降低幅度最大。感染组小鼠 NQO1 和 SOD 水平显著降低，阿苯达唑单药治疗组这两种蛋白水平略有上升，oltipraz 单药治疗组和联合治疗组显著升高。这体现了 Nrf2 激活在调节抗氧化防御机制中的重要作用。
4. 使用 trigonelline 处理后的变化：研究人员使用 Nrf2 抑制剂 trigonelline 处理感染小鼠，结果发现，感染组和 trigonelline 单药治疗组幼虫回收数量、Evans blue 单位和炎症介质水平显著增加，阿苯达唑单药治疗组这些指标降低，阿苯达唑与 trigonelline 联合治疗组的效果不如阿苯达唑单药治疗组。这进一步验证了 Nrf2 激活对减轻炎症的重要性。
5. 组织病理学检查结果：H&E 染色结果显示，感染组小鼠脑组织出现严重出血、蛛网膜下腔扩大和白细胞浸润，阿苯达唑单药治疗组出血和空间扩大有所减轻，但仍有轻微白细胞浸润，阿苯达唑与 oltipraz 联合治疗组这些病理变化显著减轻，而阿苯达唑与 trigonelline 联合治疗组则逆转了阿苯达唑的有益作用。直观地展示了 Nrf2 激活对脑组织病理变化的改善作用。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它揭示了 Nrf2 在广州管圆线虫感染中的重要作用，为寄生虫性脑膜炎的治疗提供了新的潜在靶点。阿苯达唑与 Nrf2 激活剂联合治疗的效果优于单一阿苯达唑治疗，为临床治疗寄生虫感染相关疾病提供了新的策略和思路。不过，研究也存在一些局限性，比如需要进一步明确 Keap1 和抗氧化反应元件（ARE）在广州管圆线虫诱导炎症中的作用，还需在体外模型和 Nrf2 基因敲除小鼠中进一步验证研究结果，以及探索其临床应用的可行性。但无论如何，这项研究为后续的相关研究奠定了坚实基础，有望推动寄生虫病治疗领域的进一步发展。