TMEM176B：卵巢癌治疗新希望 —— 调控 Wnt/β-catenin 通路抑制肿瘤进展

《Journal of Translational Medicine》：TMEM176B inhibits ovarian cancer progression by regulating EMT via the Wnt/β-catenin signaling pathway

卵巢癌（OC）死亡率高，早期诊断困难。研究人员开展 “TMEM176B 对 OC 增殖和转移的作用及机制” 研究。结果显示，TMEM176B 通过调控 Wnt/β-catenin 信号通路抑制 OC 进展。这为 OC 诊断、预后评估及治疗提供了新方向。

　　卵巢癌，这个隐匿在女性生殖系统中的 “杀手”，长期以来严重威胁着女性的健康。它发病率高，多数患者确诊时已处于晚期，预后极差，治疗手段有限。现有的治疗方式，像手术、化疗、放疗和免疫疗法，都存在疗效不佳、副作用大或易产生耐药性的问题。在肿瘤研究领域，虽然对卵巢癌的发病起源有了一定的了解，但对于肿瘤扩散和转移的生物学机制仍知之甚少。而肿瘤转移正是导致卵巢癌患者死亡的主要原因，其中上皮 - 间质转化（EMT）过程在肿瘤转移中起着关键作用。在这样的背景下，探寻新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

聊城市人民医院的研究人员开展了一项关于跨膜蛋白 176B（TMEM176B）在卵巢癌（OC）中作用及机制的研究，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。

研究人员为了探究 TMEM176B 在卵巢癌中的作用，采用了多种技术方法。首先，通过分析 TCGA、GTEx 和 CPTAC 数据库，并结合患者组织样本，确定了 TMEM176B 在卵巢癌中的表达模式。然后，运用 RNA 测序（RNA-seq）技术来揭示其作用机制。在细胞实验方面，进行了 CCK8 测定、集落形成实验、伤口愈合实验和 Transwell 实验，检测 TMEM176B 对卵巢癌细胞增殖和转移的影响。此外，还构建裸鼠皮下移植瘤模型，在体内验证 TMEM176B 的作用。

研究结果表明：

1. TMEM176B 与卵巢癌预后的关系：通过对多个数据库和患者组织样本的分析发现，TMEM176B mRNA 在卵巢癌组织中显著下调，其表达水平与患者预后相关。低表达 TMEM176B 的患者总体生存率（OS）更差，ROC 曲线下面积（AUC）为 0.903，且肿瘤分期和分级越高，TMEM176B 蛋白水平越低。
2. TMEM176B 对卵巢癌细胞增殖和转移的影响：体外实验中，在 OVCAR3 细胞中敲低 TMEM176B，细胞增殖能力增强，集落形成数量和大小增加，细胞迁移和侵袭能力也显著提升，同时 EMT 标记物 MMP9 和 SNAI2 表达增加，E-cadherin 表达减少；而在 A2780 细胞中过表达 TMEM176B 则得到相反的结果。体内实验显示，过表达 TMEM176B 的 A2780 细胞在裸鼠体内形成的肿瘤体积和重量明显减小，肿瘤生长缓慢。
3. TMEM176B 的作用机制：RNA-seq 分析发现，TMEM176B 过表达影响细胞黏附、DNA 复制相关基因的表达，并且与这些基因存在显著相关性。同时，KEGG 分析表明，TMEM176B 过表达组中 PI3K - Akt 通路和 Wnt 通路富集。进一步研究发现，TMEM176B 与 Wnt 信号通路相关因子存在显著相关性，过表达 TMEM176B 可抑制 Wnt/β-catenin 信号通路的激活，减少 β-catenin、TCF7、LEF1、c-Myc 和 Cyclin D1 等蛋白的表达，抑制 β-catenin 的核积累；而敲低 TMEM176B 则促进该通路相关蛋白的表达。利用 Wnt/β-catenin 通路激动剂 LiCl 处理细胞后发现，LiCl 可逆转 TMEM176B 过表达对细胞增殖、转移和 EMT 的抑制作用。

研究结论和讨论部分指出，TMEM176B 在卵巢癌中发挥着重要的抑癌作用，它通过调节 Wnt/β-catenin 信号通路的激活来抑制 EMT，进而阻碍卵巢癌的进展。这一发现不仅揭示了 TMEM176B 在卵巢癌发生发展中的重要作用机制，还为卵巢癌的诊断和预后评估提供了新的生物标志物，更为卵巢癌的治疗提供了潜在的新靶点，具有重要的临床意义。这项研究为卵巢癌的研究和治疗开辟了新的方向，有望为卵巢癌患者带来新的希望。