新型 GLP-1 与 FGF21受体双激动剂 HEC88473 首个人体研究：为代谢疾病治疗带来新希望

《BioDrugs》：First-in-Human Study on Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Single Escalating Doses of HEC88473, a Novel Dual GLP-1 and FGF21 Receptor Agonist in Healthy and Obese Chinese Subjects

为评估 HEC88473 的临床安全性、耐受性、药代动力学和药效学，研究人员开展了一项针对健康和肥胖受试者的 I 期单剂量递增试验。结果显示 HEC88473 耐受性良好且有降血糖、降血脂功效，为代谢疾病治疗研究提供了重要依据。

　　HEC88473 是一种新型长效胰高血糖素样肽 1（GLP-1）和成纤维细胞生长因子 21（FGF₂₁）受体双激动剂，它是一种 Fc 融合蛋白，其中成纤维细胞生长因子 21 和 GLP-1 部分分别与 Fc 片段的 N 端和 C 端融合。本研究旨在评估 HEC88473 的临床安全性、耐受性、药代动力学和药效学。研究人员在一项针对健康和肥胖受试者的 I 期单剂量递增试验中，对 0.5 - 62.9mg 的 HEC88473 进行了评估，同时检测了血清葡萄糖、脂质和脂联素水平。结果显示，给药后 HEC88473 吸收缓慢，并代谢为 Fc - GLP-1 和 Fc - FGF₂₁。在健康受试者中，HEC88473、Fc - GLP-1 和 Fc - FGF₂₁达到最大血清浓度的中位时间都在 12.00 - 14.00 小时之间，它们的几何平均半衰期分别为 16.2 - 22.6 小时、66.5 - 119.5 小时和 28.4 - 41.6 小时，全身暴露量随剂量增加略超比例上升。在健康受试者中，给予≥5.1mg HEC88473 后，第 3 天和第 7 天口服葡萄糖耐量试验中的血清葡萄糖较基线（第 1 天）下降，47.6mg 剂量组下降幅度最大，经基线和安慰剂校正后下降了 1.829mmol/L。≥10.2mg 剂量时，脂联素水平随剂量和治疗时间呈上升趋势，62.9mg 剂量组脂联素较基线平均增加百分比高达 90.71%。≥17.0mg 剂量时，甘油三酯水平从基线显著下降，且呈一定剂量依赖性，62.9mg 剂量组甘油三酯较基线平均下降百分比高达 - 43.01%。HEC88473 耐受性良好，大多数治疗相关不良事件为轻度胃肠道疾病。结论表明，HEC88473 在健康和肥胖受试者中耐受性良好，具有降血糖和降血脂的功效，这些数据支持对 HEC88473 进行进一步的临床试验，以用于代谢疾病的治疗。本研究已在 ClinicalTrials.gov 注册（注册号：NCT05943886）。