美国 FDA 加速批准后又撤回的药物对日本临床肿瘤实践指南的影响：揭示监管差异与决策权衡

《Investigational New Drugs》：US FDA–accelerated approvals and subsequent withdrawals: influence on Japanese clinical oncology practice guidelines

为探究美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准后撤回的药物对日本临床肿瘤实践指南的影响，研究人员对 7 种在美撤市但日本仍批准的癌症药物进行分析。结果显示，7 种药物中有 4 种在日本指南中被推荐。该研究凸显监管决策的区域差异，意义重大。

　　

肿瘤治疗领域，药物的审批与使用一直备受关注。美国食品药品监督管理局（FDA）的加速审批途径，让一些基于替代终点的肿瘤药物能提前进入市场，给患者带来希望。但后续需要进行上市后确证性试验来验证预期疗效。然而，这一过程问题频出，比如药企完成确证性研究拖延，药物价格高昂但临床获益存疑，以及当试验无法证明临床获益时撤市流程缓慢等 。而且，许多国家参考 FDA 的决策制定本国监管政策，FDA 审批决策的延迟会产生全球影响。日本在 2017 年引入了类似加速审批的有条件早期批准（CEA），不过与美国不同，日本不要求上市后确证性试验，而是重视真实世界数据。截至 2023 年 4 月，部分经 FDA 加速批准后在美国撤市的癌症药物，在欧洲和日本仍保持批准状态。这就引发疑问：这些药物在日本临床肿瘤实践指南中是怎样的推荐情况？为解答这些问题，德国图宾根大学（Interfaculty Institute of Biochemistry, University of Tuebingen）等机构的研究人员 Hayase Hakariya、Akihiko Ozaki、Tetsuya Tanimoto 等人开展研究，相关成果发表在《Investigational New Drugs》。

研究人员采用的关键技术方法主要是文献研究法。他们参考了日本血液学会（JSH）、日本肺癌学会（JLCS）、日本乳腺癌学会（JBCS）在 2022 年或 2023 年更新的最新在线指南，以及美国国家综合癌症网络（NCCN）的评级 ，对 7 种癌症药物进行分析评估。

研究结果主要围绕 7 种药物展开：

• 吉妥珠单抗奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）：该药用于治疗急性髓系白血病（AML），最初在美国因安全性问题及未能证明临床获益而撤市，后来重新获批时调整了适用人群和剂量。日本 2005 年批准使用美国最初的高风险剂量方案，但日本监管机构和专业学会仍推荐用于不适合细胞毒性化疗的患者。
• 吉非替尼（Gefitinib）：用于表皮生长因子受体（EGFR）阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），美国曾因上市后 Ⅲ 期研究未能改善总生存期（OS）撤市，后基于替代终点客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）重新批准。日本指南推荐用于 EGFR 阳性患者，与美国重新批准的决策一致，但同样是基于替代终点，OS 改善情况有待进一步研究。
• 贝伐单抗（Bevacizumab）：用于 HER2 阴性转移性乳腺癌，美国因未能改善 OS 撤市，不过它能延长 PFS。日本乳腺癌学会（JBCS）基于自身的荟萃分析，将其作为中度推荐治疗方案，认可其虽不能改善 OS 但能延长 PFS。
• 阿替利珠单抗（Atezolizumab）：与白蛋白结合型紫杉醇（nab - paclitaxel）联合用于 PD - L1 阳性三阴性乳腺癌（TNBC），JBCS 基于 IMpassion130 试验中 7.5 个月的 OS 改善，将其作为高度推荐治疗方案。但美国基于 IMpassion131 试验，因未显示 PFS 和 OS 改善而撤市，不过该试验中阿替利珠单抗是与紫杉醇联合，并非 nab - paclitaxel。
• 其余三种药物：氟达拉滨磷酸（Fludarabine phosphate）用于 B 细胞慢性淋巴细胞白血病、罗米地辛（Romidepsin）用于外周 T 细胞淋巴瘤、帕比司他（Panobinostat）用于多发性骨髓瘤，这三种药物在日本指南中未被推荐。

研究结论和讨论部分表明，不同地区在药物审批决策上存在显著差异。美国、欧洲和日本对于通过加速程序批准的药物适应症监管决策不同，部分在一个地区撤市的药物在其他地区仍被批准和推荐 。日本常规审批系统缺乏有效的撤市途径，面对一些药物在美撤市但日仍批准的情况，日本应更好地解释和说明不同监管结论的依据。同时，基于指南推荐，这些药物可能在日本临床实践中被使用，这就凸显优化指南推荐的必要性，比如细化推荐理由，引入报告清单等。该研究还强调了国际间在证据评估方面加强合作与协调的重要性，这有助于提升全球患者护理和安全标准。这项研究虽然存在样本数量有限、未全面反映监管立场差异等局限性，但为后续研究和监管决策优化提供了重要参考，推动肿瘤治疗领域药物审批和临床实践更加科学、合理。