探索炎症细胞因子与肝内胆管癌的因果关系：孟德尔随机化研究揭示潜在诊疗新方向

《Holistic Integrative Oncology》：Exploring the causal relationship between inflammatory cytokines and intrahepatic cholangiocarcinoma: a Mendelian randomization study

为探究炎症标记物与肝内胆管癌（ICC）的关联及机制，研究人员开展了孟德尔随机化研究。结果发现较高水平的 TRAIL 与 ICC 风险降低相关，ICC 发生会使 GRO-α、EOTAXIN 和 IL-9 水平异常。这为 ICC 诊疗提供了新方向。

　　肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是一种罕见且高度异质性的恶性肿瘤，近年来发病率呈上升趋势。尽管治疗手段有所进步，但由于多数患者确诊时已处于晚期，生存率依旧很低，这使得深入了解其发病机制变得极为迫切。越来越多的证据表明，炎症在 ICC 的发生和发展中起着关键作用。然而，目前对于 ICC 与各种炎症标记物之间的联系及其潜在机制的研究还十分有限，确定特定炎症因子与 ICC 风险之间的直接因果关系更是困难重重。在这样的背景下，上海交通大学医学院附属新华医院等机构的研究人员开展了一项研究，旨在利用孟德尔随机化分析来探索这些因果关系，为揭示 ICC 的生物学机制和潜在治疗靶点提供新的见解。该研究成果发表在《Holistic Integrative Oncology》杂志上。
研究人员采用两样本孟德尔随机化（MR）设计，从大规模全基因组关联研究（GWAS）中筛选出与目标炎症标记物密切相关的遗传变异，以单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量。炎症细胞因子数据来自 8293 名芬兰个体的已发表研究，ICC 人群的详细特征则来源于 Fingen 数据库。
研究结果主要包括以下两方面：

1. 41 种炎症细胞因子对 ICC 的影响：通过逆方差加权（IVW）方法分析发现，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）与 ICC 风险降低存在潜在关联，即较高水平的 TRAIL 与 ICC 风险降低相关（OR：0.65，95% CI：0.47 - 0.89，span data-custom-copy-text="\(p0.01\)"p<0.01）。虽然 MR Egger 和加权中位数方法未达到统计学显著性，但趋势一致。经多种敏感性分析，包括散点图和森林图分析，均证实了这一关联的稳健性。
2. ICC 对 41 种炎症细胞因子的影响：IVW 方法显示，ICC 与生长调节致癌基因 α（GRO-α）、白细胞介素 - 9（IL-9）和嗜酸性粒细胞趋化因子（EOTAXIN）的基因决定水平存在潜在关联。其中，GRO-α（OR：0.92，95% CI：0.85 - 0.99，p=0.03）、IL-9（OR：1.29，95% CI：1.01 - 1.64，p=0.04）和 EOTAXIN（OR：0.89，95% CI：0.79 - 1.00，p=0.04）的关联具有统计学意义。敏感性分析进一步发现，巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和单核细胞趋化蛋白 - 3（MCP-3）也与 ICC 存在显著关联。
   研究结论表明，较高水平的 TRAIL 与 ICC 风险降低显著相关，而 ICC 的发生似乎会导致 GRO-α、EOTAXIN 和 IL-9 水平出现明显异常。这意味着通过探索 TRAIL 在 ICC 中的作用机制，有可能为干预 ICC 的发展和进展提供新的途径。此外，炎症因子有望成为 ICC 的潜在标记物或预测指标。不过，由于本研究采用的孟德尔随机化方法存在一定局限性，这些发现还需通过大规模多中心研究进一步验证。
   该研究不仅增进了人们对 ICC 发病机制的理解，还为改善 ICC 的诊断、治疗和预后评估指明了新方向。未来，若能明确 TRAIL 与 ICC 之间的因果关系，以调节 TRAIL 水平为目标的治疗策略可能会成为预防或治疗 ICC 的新方法，同时 TRAIL 水平也可能作为评估个体 ICC 风险的生物标志物，助力早期诊断和更有效的治疗干预。但目前还需进一步研究炎症因子影响 ICC 的具体机制，以及整合更全面的基因组数据集，探索 IDH1 突变等因素与 ICC 进展和细胞因子异常之间的关系，为 ICC 的诊疗开辟新道路。