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这篇综述聚焦糖尿病肾病（DN）。目前常用的白蛋白排泄率（AER）和肾小球滤过率（GFR）检测存在局限。研究发现尿肝型脂肪酸结合蛋白（uL-FABP）与肾损伤相关，或可预测、诊断 DN。文中综合多项研究表明，uL-FABP 有望成为 DN 早期诊断和病情评估的有效生物标志物。
### 糖尿病肾病的严峻现状与生物标志物探寻
糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）常见且严重的并发症，堪称全球慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease，CKD）和终末期肾病（End - Stage Renal Disease，ESRD）的首要诱因。1 型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus，T1DM）和 2 型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）患者都深陷 DN 风险之中，大约半数患者会受其困扰 。一旦病情发展，不仅会大幅提升心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）发生风险，增加患者死亡率，还往往需要借助透析、肾移植等费用高昂、严重影响生活质量的肾脏替代疗法维持生命。所以，尽早察觉 DN 的踪迹，对及时干预、延缓疾病进展意义重大。
当前，临床主要依靠白蛋白排泄率（Albumin Excretion Rate，AER）和肾小球滤过率（Glomerular Filtration Rate，GFR）来监测 DN。然而，AER 测量并非万无一失，部分 DN 患者的 AER 并不会升高；而常用的估算 GFR 的方法，像基于肌酐、年龄和性别的 CKD-EPI 公式，也容易出现低估的情况。并且，约 20% 患有 CKD 的糖尿病患者可能不存在白蛋白尿，这意味着仅靠传统指标难以精准识别所有 DN 患者。因此，寻找一种更便捷、有效的 DN 生物标志物迫在眉睫。
肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）的特性与潜在价值
肝型脂肪酸结合蛋白（Liver - type Fatty Acid - Binding Protein，L-FABP），又名 FABP1，是一种在肝脏、肠道、肺、胰腺、肾脏等多个器官中都有表达的细胞内游离脂肪酸载体蛋白。在肾脏中，它主要集中在近端小管。L-FABP 表达水平的升高与局部和全身炎症密切相关，并且其在尿液和血清中的含量增加，与多种疾病相关，如肠道缺血、肾移植或心脏搭桥手术引发的缺血性损伤、肥胖以及肝脏肿瘤发生等 。尤其值得关注的是，高尿 L-FABP（uL-FABP）水平与肾小管间质损伤紧密相连，而且越来越多的证据显示，uL-FABP 的排泄与蛋白质肌酐比有关，这表明它与 DN 的发病和进展存在关联 。此外，通过检测治疗干预对 DN 的积极影响，uL-FABP 还能作为衡量个体对肾脏保护治疗方案反应的精准指标，正因如此，日本医疗体系已认可其临床应用价值。
研究方法：广泛筛选，严格把关
为了全面评估 uL-FABP 在检测 DN 发病和预测病情进展方面的诊断性能，研究人员展开了细致的文献检索工作。他们在 MEDLINE/PubMed、SCOPUS、EMBASE、Web of Science 等多个权威电子数据库中，输入精心设计的布尔检索式，如 “L-FABP AND diabetes AND nephropathy OR L-FABP AND diabetes AND kidney disease OR liver-type fatty acid-binding protein AND diabetes AND nephropathy OR liver-type fatty acid-binding protein AND diabetes AND kidney disease”，同时还进行了自由文本检索。
经过一番努力，从各个数据库中获取了大量文献。但并非所有文献都符合要求，研究人员依据严格的筛选标准进行甄别。纳入标准限定为以英文发表的、探讨尿 L-FABP 对人类 DN 预测诊断性能的原创性论文；而那些非英文文献、与糖尿病或 L-FABP 无关的研究、非人体研究、综述、摘要、缺乏 DN 相关数据的文章、重复已有数据的研究，以及仅评估特定疗法效果而不涉及 L-FABP 诊断性能的干预性研究，都被排除在外。最终，21 项符合条件的横断面和（或）纵向研究脱颖而出，进入后续分析环节。由于这些研究在统计分析和数据呈现方式上存在差异，研究人员未进行荟萃分析，而是提取关键结果并整理成表格，方便对比和总结。
研究结果：uL-FABP 与 DN 关联显著
在这 21 项研究中，L-FABP 的测量大多借助商业化、临床验证过的酶联免疫吸附测定（Enzyme - Linked Immunosorbent Assay，ELISA）试剂盒，DN 的评估则依赖 AER 或白蛋白肌酐比（Albumin - to - Creatinine Ratio，ACR）。研究从横断面和纵向两个维度，深入剖析 uL-FABP 检测 DN 发病和预测病情进展的能力。
- 横断面研究
- T2DM 相关研究：10 项针对 T2DM 患者的研究共纳入 3126 名成年患者，部分研究还纳入了 574 名健康对照者。这些研究地域上多来自远东地区（12 项）和德国（2 项）。研究结果显示，在多数涉及 T2DM 的研究中，与健康对照相比，T2DM 患者即便处于正常白蛋白尿阶段，uL-FABP 水平也显著更高。并且，uL-FABP 水平会随着肾脏损伤程度加重而上升，即从正常白蛋白尿、微量白蛋白尿到大量白蛋白尿，再到肾功能衰竭阶段，uL-FABP 水平逐渐升高，与白蛋白尿或通过 eGFR、AER、ACR 衡量的 DN 存在显著相关性 。比如，Suzuki 等人 2005 年的研究，将 356 名 T2DM 患者按 ACR 分类，发现大量白蛋白尿和肾衰竭患者的 uL-FABP 水平明显高于正常和微量白蛋白尿患者；Ito 等人 2017 年的研究则表明，uL-FABP 不仅与不同阶段白蛋白尿相关，还和 T2DM 患者的代谢指标（如 HbA1c、收缩压）以及血管并发症有关 。
- T1DM 相关研究：4 项针对 T1DM 患者的研究共涵盖 2440 名受试者和 327 名对照者，研究区域涉及北欧、埃及和韩国 。在这些研究中，所有 T1DM 患者的 uL-FABP 水平都呈现出与肾脏损伤程度正相关的趋势。以 Panduru 等人的研究为例，在芬兰全国多中心研究中，2246 名 T1DM 患者的 24-h uL-FABP 水平，在正常 AER 患者中就高于健康对照，微量白蛋白尿患者高于正常白蛋白尿患者，大量白蛋白尿患者又高于微量白蛋白尿患者 。这充分表明 uL-FABP 在 T1DM 患者中，能反映不同阶段的肾脏损伤情况。
- 纵向研究：10 项纵向研究涉及 833 名 T1DM 患者和 4513 名 T2DM 患者，随访时间从 6 个月到 18 年不等。这些研究均以评估 uL-FABP 对 CKD 发病和进展的预测价值为终点，通过监测白蛋白尿增加速率、GFR/eGFR 下降情况、ESRD 发病或透析、肾移植需求来判断。
- T2DM 相关研究：在日本开展的多项研究以及针对美国皮马印第安人的研究都表明，uL-FABP 与 DN 进展密切相关 。其中，Ide 等人的研究规模较大，从 “福冈糖尿病登记” 研究中招募了 2685 名 T2DM 患者，发现 uL-FABP 虽无法预测正常白蛋白尿患者的 DN，但能在已出现白蛋白尿的患者中，独立于 ACR 和 eGFR 基线水平，有效预测 eGFR 下降超过 30% 的情况。若将 uL-FABP 与其他肾小管损伤标志物（NGAL、KIM-1）联合，预测能力还会进一步增强 。
- T1DM 相关研究：除了 Nielsen 等人针对 63 名丹麦 T1DM 大量白蛋白尿患者的研究中，uL-FABP 与 GFR 下降无相关性外，其他研究都证实了 uL-FABP 与 DN 进展之间存在关联 。Panduru 等人对芬兰糖尿病肾病研究队列的长期随访发现，uL-FABP 能独立预测 T1DM 患者从正常白蛋白尿发展为微量白蛋白尿、从微量白蛋白尿发展为大量白蛋白尿，以及从大量白蛋白尿进展到 ESRD 的过程，即便在调整了潜在干扰药物因素后，这种预测能力依然存在 。
深入探讨：uL-FABP 的优势、局限与未来展望
从上述研究结果来看，uL-FABP 在 DN 诊断和病情预测方面展现出诸多优势。它作为肾小管损伤的标志物，能在白蛋白尿出现之前就检测到肾脏损伤，这意味着可以更早地发现 DN 的迹象。而且，市面上已经有便捷的即时检测（Point - of - Care，POC）快速尿检测试剂盒，操作简单，无需复杂设备和繁琐流程，成本也较为低廉，特别适合在低收入地区开展大规模人群筛查，方便及时评估糖尿病门诊患者的肾脏状况 。
不过，目前的研究也存在一些局限性。一方面，纳入研究在设计、统计分析和数据呈现上差异较大，而且 uL-FABP 的检测使用了多种不同的实验室方法，样本类型也各不相同，这可能会对研究结果的比较产生干扰 。另一方面，研究对象主要集中在东亚（尤其是日本）和北欧人群，缺乏其他种族的数据，结果的普适性有待进一步验证。此外，虽然已有多种肾小管损伤生物标志物被提出，但与 uL-FABP 的直接比较研究较少，难以明确它们之间的优劣 。并且，现有研究大多针对 DN 诊断，而非涵盖多种病因的糖尿病肾脏疾病（Diabetic Kidney Disease，DKD）诊断，因此 uL-FABP 对 DKD 的预测价值还需更多研究来证实 。
尽管如此，综合各项研究结果，uL-FABP 依然是一个极具潜力的生物标志物。无论是在 DN 早期，肾小管刚刚出现损伤时，还是在疾病进展到肾小球受损阶段，它都能为病情评估和预测提供有价值的信息 。未来，随着研究的不断深入，有望在更多种族人群中验证其有效性，进一步明确它与其他生物标志物的关系，使其在 DN 的早期诊断和治疗监测中发挥更大的作用，为糖尿病患者的肾脏健康保驾护航。
