Science突破：首次全面了解mRNA疫苗是如何在细胞内传递、加工和降解的

　　

由基础科学研究所（IBS） RNA研究中心主任KIM V. Narry博士领导的研究小组发现了影响mRNA疫苗和疗法功能的关键细胞机制。他们的研究最近发表在《科学》杂志上，首次全面了解了mRNA疫苗是如何在细胞内传递、加工和降解的——这一突破可能为更有效的疫苗和基于rna的治疗铺平道路。

信使RNA （mRNA）是告诉细胞如何产生蛋白质的基因蓝图。它在mRNA疫苗中起着至关重要的作用，例如用于COVID-19的疫苗，也是治疗癌症和遗传疾病等疾病的有希望的工具。当外源mRNA（如mRNA疫苗中的mRNA）进入细胞时，它必须避开人体的自然防御机制才能发挥作用。然而，mRNA在细胞内调控的详细机制在很大程度上仍然未知。

研究小组采用基于crispr的基因敲除筛选来鉴定参与mRNA进入细胞的细胞因子。该方法使用靶向19,114个基因的CRISPR文库，揭示了促进细胞摄取或监视外源mrna的三个关键因素。

首先，研究小组发现，硫酸肝素（HSPG）是细胞表面的一种硫酸糖蛋白，在吸引LNPs和促进mRNA进入细胞方面起着至关重要的作用。

其次，他们发现了v-atp酶，这是核内体上的一种质子泵，它使囊泡酸化，使LNPs带正电，使它们能够暂时破坏核内体膜，并将mRNA释放到细胞质中进行表达。

最后，该研究揭示了TRIM25的作用，这是一种参与细胞防御机制的蛋白质。TRIM25结合并诱导外源mrna的快速降解，阻止其功能。

那么mRNA疫苗是如何逃避细胞防御的呢？这项研究的一个关键发现是含有一种特殊修饰的mRNA分子，称为n1 -甲基伪尿嘧啶（m1Ψ），它被授予2023年诺贝尔生理学或医学奖，可以逃避TRIM25的检测。这种修饰阻止了TRIM25与mRNA的结合，增强了mRNA疫苗的稳定性和有效性。这一发现不仅解释了mRNA疫苗如何逃避细胞监视机制，而且强调了这种修饰在增强基于mRNA的治疗潜力方面的重要性。

此外，该研究还强调了质子离子在这一过程中的关键作用。当LNPs破坏内体膜时，质子离子被释放到细胞质中，激活TRIM25。这些质子离子作为一种信号，提醒细胞注意入侵的外来RNA，进而引发防御反应。这是第一个证明质子离子作为免疫信号分子的研究，为细胞如何保护自己免受外来RNA的侵害提供了新的见解。

KIM V. Narry博士强调了了解这些过程的重要性，他说：“了解细胞如何对mRNA疫苗作出反应是改进mRNA治疗方法的关键。为了开发有效的RNA治疗方法，我们需要找到绕过细胞防御机制并有效利用内体系统的方法。”

这项研究发表在4月3日的《科学》杂志上，它不仅为更有效的mRNA疫苗递送铺平了道路，而且为未来基于rna的疗法的发展提供了一个框架。这些发现强调了早期干预的重要性，并为开发针对各种疾病的更有效治疗方法提供了新的方向。