癌症细胞源性cGAMP通过STING信号通路双重调控CD8+T细胞抗肿瘤活性

《Cell Reports》：Cancer-cell-derived cGAMP limits the activity of tumor-associated CD8+ T cells

本研究揭示了肿瘤微环境（TME）中癌症细胞源性环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的双重作用：一方面通过激活宿主STING通路促进I型干扰素（IFN-I）响应，增强CD8+T细胞依赖性肿瘤抑制；另一方面通过T细胞内在STING信号触发凋亡基因签名，限制CD8+T细胞增殖与存活。这一发现为优化癌症免疫治疗策略提供了新靶点，提示STING可能成为CD8+T细胞功能的新型免疫检查点。

　　

研究背景

肿瘤微环境（TME）中I型干扰素（IFN-I）的生成是抗肿瘤免疫应答的关键驱动力，其产生依赖于cGAS-STING通路。该通路通过识别胞质双链DNA（dsDNA）激活cGAS酶，催化第二信使cGAMP合成，进而结合STING蛋白触发下游免疫反应。然而，癌症细胞常丧失自发产生IFN-I的能力，暗示cGAS-STING通路缺陷可能促进免疫逃逸。

核心发现

癌症细胞cGAS表达抑制肿瘤进展

研究者构建了可诱导表达cGAS的Lewis肺癌（LLC^cGAStetON）模型，证实cGAMP释放可显著抑制肿瘤生长。通过流式细胞术和单细胞RNA测序发现，cGAMP通过宿主STING依赖的IFN-I响应，招募更多CD8⁺T细胞浸润肿瘤，并减少终末耗竭表型（PD-1^high/TIM3^high），同时提升效应T细胞（GzmB⁺）比例。

STING信号的双刃剑效应

体外实验显示，外源cGAMP会通过T细胞内在STING激活抑制CD8⁺T细胞增殖（Ki-67⁺降低）并诱导凋亡（Annexin V⁺增加）。在共移植实验中，STING缺陷的CD8⁺T细胞在cGAMP富集环境中显著扩增，而STING野生型细胞则被抑制。单细胞转录组分析进一步揭示，STING^+/+T细胞高表达促凋亡基因（如Casp3）和NF-κB通路相关基因，而STING^?/?细胞呈现更强的增殖特征（Mki67上调）。

治疗意义

在MC38^OVA和LLC^cGAStetON模型中，过继转移STING缺陷的CD8⁺T细胞展现出更强的肿瘤控制能力。这一发现为CAR-T细胞疗法提供了新思路：通过基因编辑阻断STING信号可能增强T细胞持久性。

机制解析

cGAMP通过肿瘤细胞外泌体或膜通道（如LRRC8c/SLC19A1）转移至TME，激活宿主APC（如树突状细胞）的STING-TBK1-IRF3轴，促进IFN-I分泌。然而，T细胞内在STING激活会破坏钙稳态，诱导线粒体依赖的凋亡。值得注意的是，小鼠T细胞的STING效应独立于IFN-β生成，与人类T细胞存在物种差异。

研究价值

该研究首次系统阐释了肿瘤源性cGAMP通过时空特异性STING信号动态调控抗肿瘤免疫的机制，为联合STING激动剂与T细胞疗法提供了理论依据。未来需探索cGAMP水解酶（如ENPP1）的调控作用，以及STING信号在人类T细胞中的精确靶向策略。