综述：癌症治疗中的光疗：策略与挑战

这篇综述聚焦癌症光疗，详细阐述了光动力疗法（PDT）、光热疗法（PTT）和光免疫疗法（PIT）的原理、生物学效应及应用。深入探讨其面临的挑战，如光疗药物局限、肿瘤缺氧、光穿透不足和免疫反应不佳等，并介绍相应解决策略及协同治疗方案。

　　

光疗简介

光疗作为一种新兴的癌症治疗方式，凭借微创、高效、选择性强和低毒等优势，在癌症治疗领域备受关注。它主要涵盖光动力疗法（PDT）、光热疗法（PTT）和光免疫疗法（PIT）三种模式。PDT 利用特定波长的光、光敏剂（PS）和分子氧产生活性氧（ROS）来杀伤肿瘤细胞；PTT 通过光热剂（PTA）将光能转化为热能，使肿瘤局部温度升高以破坏肿瘤细胞；PIT 则结合了局部光疗和免疫疗法的优点，既能选择性杀死癌细胞，又能激活多克隆肿瘤特异性免疫反应。目前，光疗已应用于多种癌症的临床治疗，包括皮肤癌、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌等，但仍面临诸多挑战，限制了其广泛临床应用。

光疗的原理、生物学效应及应用

1. 光疗的原理

• PDT 的原理：PDT 过程中，光子被 PS 吸收，使电子从基态（S0?）跃迁到激发单重态（S1?），随后通过系间窜越（ISC）形成三重态（T1?）。T1?可通过 I 型和 II 型途径与周围物质反应生成 ROS，其中 II 型途径是临床常用 PS 产生抗肿瘤效应的主要机制 。

• PTT 的原理：PTT 主要通过内转换（IC）机制，使激发态电子通过非辐射方式弛豫到基态，与周围环境碰撞产生热量，进而升高肿瘤局部温度，根据温度不同对肿瘤细胞产生不同程度的损伤 。

• PIT 的原理：PIT 的主要机制是免疫原性细胞死亡（ICD）。肿瘤细胞在受到光疗刺激后，会释放损伤相关分子模式（DAMPs）和细胞因子，促进抗原呈递细胞（APCs）的招募和成熟，激活抗肿瘤适应性免疫反应 。

2. 光疗的抗肿瘤生物学效应

• PDT 和 PTT 诱导的细胞死亡：PDT 和 PTT 诱导的细胞死亡包括意外细胞死亡（ACD）和调节性细胞死亡（RCD），RCD 又包含凋亡、焦亡、坏死性凋亡、铁死亡和铜死亡等多种形式。不同类型的 RCD 之间相互关联，且在 PDT 和 PTT 的抗肿瘤过程中发挥着重要作用 。

• 对肿瘤血管的影响：PDT 对肿瘤血管的影响包括诱导血管损伤、抗血管生成和使肿瘤血管正常化；PTT 在低剂量或短时间内可增加肿瘤内血流和氧合水平，高剂量或长时间则会导致肿瘤血管热损伤和塌陷 。

• 光疗对免疫微环境的影响：光疗可诱导肿瘤细胞发生 ICD，释放 DAMPs，激活抗肿瘤免疫反应，同时也可能导致免疫抑制。PDT 在治疗早期主要诱导免疫激活，后期则表现出免疫抑制作用；PTT 可能通过多种机制抑制肿瘤微环境（TME）中的免疫成分和功能 。

3. 光疗的应用

• PDT 的应用：自 1841 年发现血卟啉以来，经过多年的研究和发展，多种 PS 已被批准用于临床 PDT 治疗，如第一代 PS 血卟啉衍生物（HpD）和第二代 PS 5 - 氨基酮戊酸（5-ALA）等。目前，仍有许多 PDT 的临床前和临床试验正在进行中 。

• PTT 的应用：用于 PTT 的纳米材料主要包括有机物、金属、碳和半导体等。其中，吲哚菁绿（ICG）是唯一被 FDA 批准的有机光热剂，金纳米颗粒等金属光热剂和硫化铜（CuS）等半导体光热剂也在研究中展现出潜力，但 PTT 在临床转化中仍面临热控制困难、深部肿瘤光激活效果不佳和潜在生物毒性等问题 。

• PIT 的应用：PIT 的概念于 1983 年提出，近年来取得了显著进展。多种 PS 与单克隆抗体结合的 PIT 疗法在临床前研究中显示出良好的疗效，部分已进入临床试验阶段，如 NIR-PIT 于 2020 年获得日本监管机构批准用于临床 。

克服光疗药物的局限性

光疗药物是光疗的关键组成部分，但传统光疗药物存在诸多不足。第一代 PS 存在激发波长短、摩尔消光系数低、肿瘤组织穿透和积累率弱、水溶性差以及皮肤光毒性等问题；第二代 PS 虽然在某些方面有所改进，但仍面临主动靶向性差、在靶组织中选择性积累不足等挑战。理想的 PTT 光热剂应具有更高的光热转换效率（PCE）、与肿瘤背景不重叠的吸收谱以及在肿瘤内的有效积累。纳米材料的出现为解决这些问题提供了新途径。纳米材料具有多样的光学和电学性质、近红外激发特性、增强的光稳定性、表面功能化优势以及被动和主动靶向能力，可作为光疗药物或载体，显著推动光疗的发展。基于纳米材料的光疗包括半导体氧化物纳米材料、碳基纳米材料、纳米点、贵金属纳米颗粒、二维（2D）纳米材料、聚集诱导发射（AIE）纳米材料和新型铜 - 半胱胺纳米颗粒等 。

克服 PDT 中缺氧的限制

肿瘤缺氧是 PDT 广泛应用的重要障碍。肿瘤的快速生长导致氧气供应和消耗失衡，形成缺氧微环境，影响 PDT 疗效。缺氧可通过多种机制诱导肿瘤对 PDT 产生抗性，如减少 ROS 生成、激活缺氧诱导因子 - 1（HIF-1）促进血管内皮细胞保护、促使肿瘤细胞依赖糖酵解并利用糖酵解中间产物清除 ROS、诱导肿瘤细胞产生适应性变化以及形成免疫抑制微环境等 。为克服肿瘤缺氧，可采取以下策略：

1. 增加肿瘤内的氧含量

• 内源性O2?原位生成：通过分解H2?O2?或水来实现内源性O2?的原位生成。如利用过氧化氢酶（CAT）或具有 CAT 样活性的纳米酶分解肿瘤内高表达的H2?O2?生成O2?；利用无机半导体材料或光合微生物进行水分解产生O2? 。

• 外源性O2?输送到肿瘤：可使用血红蛋白（Hb）、全氟碳（PFC）、金属 - 有机框架（MOF）和基于微 / 纳米马达的载体等将外源性O2?输送到肿瘤部位。这些载体各有优缺点，如 Hb 基于其天然的氧结合能力，但存在稳定性和循环半衰期的问题；PFC 具有高O2?溶解度，但存在氧气释放不可控等挑战 。

• 调节肿瘤血管和基质：肿瘤血管的异常形态导致肿瘤灌注异常，限制氧气和治疗药物的输送。通过使用传统抗血管生成药物、抑制血管生成的药物或气体疗法等，可以使肿瘤血管正常化，增加肿瘤内血液灌注，改善氧气和治疗药物的输送 。

• 抑制肿瘤细胞呼吸：肿瘤细胞主要依赖糖酵解产生 ATP，抑制线粒体呼吸链可以减少细胞对氧气的消耗，为 PDT 反应保留氧气。已探索的抑制剂包括阿托伐醌（ATO）、罂粟碱（PPV）、二甲双胍（MET）等 。

• 抑制 HIF-1 信号通路：HIF-1 在缺氧条件下被激活，促进肿瘤的生长、迁移和血管生成。抑制 HIF-1 信号通路可以减少肿瘤缺氧，增强 PDT 疗效。如使用姜黄素（Cur）等设计构建纳米颗粒，通过抑制 HIF-1α 的激活来实现这一目的 。

2. 不依赖氧气的 PDT

• 类芬顿反应氧化疗法：化学动力学疗法（CDT）利用过渡金属催化剂将H2?O2?转化为具有细胞毒性的?OH，不受缺氧影响。与 PDT 联合使用可在低氧条件下产生大量 ROS，增强抗肿瘤效果。铜基类芬顿反应比铁基具有更高的潜力 。

• I 型 PDT：I 型 PDT 受氧气影响较小，可在缺氧条件下激活。已开发出多种基于纳米材料和小分子材料的 I 型 PS，如金属氧化物、碳基纳米材料、有机 - 无机杂化纳米材料和超分子纳米材料等 。

克服光穿透的限制

光穿透深度是影响光疗效果的关键因素。不同波长的光在人体组织中的穿透深度不同，传统 PTs 对短波长、高能量光子响应良好，但这些光难以到达深部肿瘤组织，导致深部肿瘤光疗效果不佳 。为解决这一问题，研究人员探索了多种创新策略：

1. 使用自发光纳米材料：包括化学发光、生物发光和切伦科夫辐射的纳米材料，可作为内部光源激活 PS 进行 PDT，无需外部光源，但存在发光强度有限、可控性低等问题 。

2. 使用近红外光激发的光疗：近红外（NIR）光具有较高的组织穿透性、较少的衰减、低自发荧光和对正常生物体较低的光毒性。上转换纳米颗粒（UCNPs）可将低能量的 NIR 光转换为高能量的光子，用于深部肿瘤光疗，但 UCNPs 的合成和制备过程复杂，且存在潜在毒性 。

3. 非光诱导光动力疗法：包括 X 射线诱导的放射动力疗法（RDT）、超声诱导的声动力疗法（SDT）和微波诱导的微波动力疗法（MDT）。这些疗法利用 X 射线、超声或微波作为激发源，具有更好的组织穿透性，但存在 ROS 和热生成效率低、需要特定的敏化剂等问题 。

4. 植入式无线系统：通过植入可在深部组织直接激发 PTs 的无线光学装置，实现对深部肿瘤的精确治疗。但该技术需要手术植入和取出，可能引起副作用，且长期生物相容性有待进一步验证 。

克服免疫反应不足的限制

尽管 PDT 和 PTT 理论上具有抗肿瘤免疫原性潜力，但传统光疗在临床试验中很少诱导有效的免疫反应，主要原因是免疫抑制性的 TME。为增强光疗诱导的免疫反应，可采取以下策略：

1. 调节免疫抑制细胞群体：免疫抑制细胞如调节性 T 细胞（Tregs）、M2 极化的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）在肿瘤免疫抑制微环境的形成和肿瘤治疗抗性中起关键作用。通过结合光疗与免疫抑制细胞的耗竭策略，可以增强光疗诱导的抗肿瘤免疫反应，同时避免全身毒性 。

2. 免疫检查点阻断：细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）和程序性死亡受体 1（PD-1）等免疫检查点在抑制 T 细胞活性方面起重要作用。阻断这些免疫检查点可以恢复 T 细胞的活性，增强抗肿瘤免疫反应。研究人员正在探索将光疗与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合使用的策略 。

3. 免疫佐剂疗法：免疫佐剂可以激活先天和适应性免疫反应，增强机体对肿瘤抗原的免疫反应。常见的免疫佐剂包括基于 Toll 样受体（TLRs）激动剂的免疫佐剂、无机免疫佐剂和外泌体等 。

协同治疗策略

将光疗与其他治疗方式相结合，可以充分发挥各自的优势，弥补单一治疗的局限性。常见的协同治疗方式包括：

1. PDT + PTT：PDT 和 PTT 联合治疗可通过多种机制协同增强抗癌效果，如 PDT 诱导的肿瘤缺氧和酸化可增强 PTT 对肿瘤细胞的杀伤作用，PTT 产生的局部高温可增加细胞对 PDT 的敏感性。同时，两者都可影响肿瘤血管和细胞外基质（ECM），提高治疗效果 。

2. 光疗 + 化疗：光疗直接杀死肿瘤细胞，化疗药物可进一步损伤存活的肿瘤细胞，防止其再生。光疗产生的 ROS 还可抑制多药耐药细胞中的 P - 糖蛋白（P - gp）泵，增强化疗对多药耐药的疗效。临床研究表明，光疗与化疗联合使用具有更强的抗肿瘤反应 。

结论与展望

本文详细阐述了 PDT、PTT 和 PIT 在抗肿瘤活动中的主要原理、生物学效应及其与多种细胞死亡方式的关系，系统分析了光疗发展和应用中面临的四个主要障碍，并重点介绍了针对这些不足的各种策略及其作用机制 。目前，虽然许多纳米材料和治疗策略在克服光疗障碍方面展现出潜力，但大多仍处于概念验证阶段，面临诸多挑战。例如，纳米材料的生物相容性和安全性研究不够深入，缺乏标准化的验证；纳米颗粒在循环过程中的泄漏和在正常组织中的滞留可能会对正常组织和器官造成损害；纳米材料在肿瘤组织中的靶向性和均匀分布仍有待提高 。此外，随着纳米材料和生物工程的发展，复杂的设计虽然能提高治疗效果，但也带来了合成过程困难、产量低、潜在毒性不确定和临床转化困难等问题。未来，需要进一步深入研究纳米材料和相关技术，以实现光疗在癌症治疗中的广泛应用 。同时，光疗在皮肤病治疗方面也显示出潜力，如日光介导的光动力疗法（DL - PDT）已被用于治疗多种皮肤病，但仍需要进一步加强基础和临床研究，明确其在治疗多种疾病中的疗效，为未来治疗更难治的皮肤病奠定基础 。